[發明專利]地塞米松環氧水解物的精制方法

有效

• 申請號: 202210247366.3
• 申請日: 2022-03-14
• 公開（公告）號: CN114478682B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 查佳玉;齊紅元;王雙會;趙光坤;張會娟
• 申請（專利權）人: 博諾康源（北京）藥業科技有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00
• 代理公司: 北京匯知杰知識產權代理有限公司 11587
• 代理人: 楊巍;柴春玲

本發明涉及甾體的提純精制領域，更具體地，本發明涉及一種用于精制地塞米松環氧水解物的方法。該方法可以簡單穩定地獲得純度達到99.5％以上，單個雜質小于0.1％，總雜質小于0.5％的8DM，同時保證8DM精品的收率達到90％以上。

技術領域

本發明涉及甾體的提純精制領域，更具體地，本發明涉及一種用于精制地塞米松環氧水解物的方法。

背景技術

8DM(9β,11β-epoxy-17,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione)，也稱為地塞米松環氧水解物，是甾體藥物化學的重要中間體之一，8DM的CAS號為：24916-90-3，分子式為：C₂₂H₂₈O₅，分子量為：372.46，其結構式如下所示：

8DM是合成地塞米松和地塞米松系統產品的重要中間體。地塞米松系列產品作為非常重要的皮質激素，在臨床上廣泛應用于治療皮膚病、風濕性疾病、嚴重過敏、哮喘等。

目前，8DM生產工藝的最后一步多采用發酵工藝，通過發酵工藝得到的8DM純度不高，需要進行進一步精制。現有技術均采用兩溶劑體系的精制方法，經過精制后的8DM中仍存在較大量的未知的單個雜質，且雜質的結構復雜，難以確證進行結構確證，不利于雜質研究。

專利公布文本CN110157764B中提到了8DM的提取精制條件，將8DM粗品加入到精制瓶中，采用20V-30V二氯甲烷/丙酮加熱，回流30分鐘后，減壓濃縮至1V-3V丙酮，降溫到20℃以下，進行抽濾獲得濕精品，濕精品干燥，獲得8DM精品。上述精制方法選擇了二氯甲烷/丙酮的混合溶劑作為溶劑，其中二氯甲烷和丙酮混合比例為4∶1至4∶3；得到的8DM精品HPLC純度≥99.0％，單個雜質均小于0.5％，該方法純化得到的8DM的單雜較大，作為原料藥的起始物料進行注冊申報的風險較大。

專利申請公開文本CN109369768A實施例中8DM粗品在二氯甲烷和甲醇體系蒸餾除去二氯甲烷，降溫至-10℃，保溫3-5小時后過濾，洗滌，于35℃真空干燥，制備得到的8DM純度最高可達98.7％，未提供單雜情況。

專利公布文本CN108864240B提供了一種地塞米松環氧水解物的提純方法，該方法包括如下步驟：將含8DM的母液濃縮至干后，溶于酯類溶劑中，得混合液A；將所述混合液A和無機鈣鹽的醇溶液混合發生絡合反應，過濾，得8DM絡合物；將所述8DM絡合物依次經水洗和干燥處理，得到8DM粗品。所述8DM粗品經精制后得到8DM精品。通過該方法可實現母液中8DM的分離提純，回收所得的8DM純度達到93％以上，最高可達98.5％以上，未提供單雜情況。

專利申請公開文本CN108395465A公開了一種地塞米松環氧水解物的合成方法，以氯仿、甲醇作為精制溶劑，得到的8DM純度≥99％，單雜≤0.3％。

通過現有技術中的精制方法獲得的8DM中均存在大于0.1％的雜質，而在原料藥注冊申報過程中大于0.1％的雜質需要進行雜質研究，不利于以8DM作為起始物料來制備的原料藥的注冊申報。

因此，本領域亟需一種地塞米松環氧水解物(8DM)的精制方法，該方法可以去除目前主流的8DM發酵工藝和化學合成工藝質中較大量的未知單雜和已知單雜，提供高純度的8DM，以利于8DM作為起始物料的原料藥進行注冊申報。

發明內容

如上所述，現有的地塞米松環氧水解物的精制方法，制備獲得的地塞米松環氧水解物純度不夠高，含有大于0.1％的單個雜質。因此，本領域亟需一種地塞米松環氧水解物的精制方法，可以去除8DM中大于0.1％的單個雜質，提供高純度的8DM。

因此，在第一方面，本發明提供了一種地塞米松環氧水解物的精制方法，其特征在于，所述精制方法包括以下步驟：