[發(fā)明專利]一種小分子疏水藥物的跨眼表屏障遞送系統(tǒng)及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210244900.5
• 申請日: 2022-03-14
• 公開（公告）號: CN114601786A
• 公開（公告）日: 2022-06-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王靜潔;南開輝;劉欣欣;劉燕;王思雨
• 申請（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K9/08;A61K31/427;A61K47/10;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/69;A61P27/02
• 代理公司: 溫州金甌專利事務(wù)所(普通合伙) 33237
• 代理人: 王宏雷

一種小分子疏水藥物的跨眼表屏障遞送系統(tǒng)及其應(yīng)用,所述的遞送系統(tǒng)由高分子聚合物和大環(huán)化合物組成，具有原位成膠特性，使用前為液態(tài)，滴到眼表與淚液接觸形成凝膠，并且具有疏水藥物增溶和延長藥物眼表滯留時間的功能，將其滴于眼表可以提高眼表靜態(tài)屏障兩側(cè)（即用藥部位和目標(biāo)組織之間）的藥物濃度梯度，以及延長藥物的眼表滯留時間，有利于小分子疏水藥物穿透眼表靜態(tài)屏障和動態(tài)屏障，從而更好地治療眼部疾病。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種小分子疏水藥物的跨眼表屏障遞送系統(tǒng)及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

眼睛是人體最重要的感覺器官，現(xiàn)代生活80%以上的信息都來自視覺，因此，保持眼健康是人類擁有高品質(zhì)生活的前提。據(jù)統(tǒng)計，2020年全球有超過5億人患有不同程度的視覺障礙，失明人數(shù)達到4300萬，幾乎每個人在一生中都會遭遇眼部疾病的困擾。與此對應(yīng)的是眼科藥物市場的迅猛增長，目前其規(guī)模已經(jīng)超過30億美金，并且還在以5.2%的年復(fù)合增長率變大。隨著人口增長以及老齡化、城市化的推進，人們對于眼科創(chuàng)新藥物和制劑的需求必將加劇。

小分子疏水藥物在臨床用藥中的占比達到40%。很多眼科藥物，如環(huán)孢霉素、他克莫司、氟米龍、地塞米松、依碳酸氯替潑諾等，也呈現(xiàn)分子量低、水溶性差的特點?？紤]到90%的眼科藥物都在眼表使用，安全、高效的眼表給藥系統(tǒng)對其發(fā)揮臨床價值至關(guān)重要。小分子疏水藥物治療眼部疾病通常需要經(jīng)歷兩個過程：藥物分子由晶體狀態(tài)變?yōu)橛坞x狀態(tài)，即藥物溶出；游離藥物通過被動擴散到達目標(biāo)組織，并發(fā)揮藥效。淚膜、角膜等眼表解剖單元構(gòu)成一道阻礙藥物被動擴散的靜態(tài)屏障。藥物到達目標(biāo)組織需要在屏障兩側(cè)形成足夠大的藥物濃度梯度。具有增溶作用的遞送系統(tǒng)既可以省去藥物溶出過程，又有利于形成高的藥物濃度梯度，因而可以促進藥物穿透靜態(tài)屏障。藥物通過被動擴散到達目標(biāo)組織還需要克服淚液清除作用構(gòu)成的動態(tài)屏障。人的淚液處于不斷更新之中（0.5-2.2μL/min），以其總體積為7μL計算，淚液藥物濃度不到三分鐘就會下降一半?？朔討B(tài)屏障最有效的策略是延長藥物的眼表滯留時間。小分子疏水藥物在眼科通常以混懸液或乳液的形式使用。前者對藥物沒有增溶作用，并且存在給藥不均勻的問題。后者含大量表面活性劑，容易引起眼表刺激，促進藥物穿透眼表動態(tài)屏障的性能也不佳。制劑本身不透明是混懸液和乳液用于眼科的另一個局限，因為患者視覺會受到干擾。為了實現(xiàn)小分子疏水藥物的高效跨眼表屏障遞送，開發(fā)具有藥物增溶效果和延長藥物眼表滯留時間功能的集成技術(shù)（EnhancedSolubilization and Ocular Retention Technology，ESOR技術(shù)）為基礎(chǔ)的眼表給藥制劑是臨床的迫切需求，具有很高的社會價值。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有小分子疏水藥物眼表遞送制劑存在的缺陷與不足，本發(fā)明提供了一種小分子疏水藥物的跨眼表屏障遞送系統(tǒng)及其應(yīng)用, 該遞送系統(tǒng)具有原位成膠特性，使用前為液態(tài)，滴到眼表與淚液接觸形成凝膠，并且具有疏水藥物增溶和延長藥物眼表滯留時間的功能，因此有利于小分子疏水藥物穿透眼表靜態(tài)屏障和動態(tài)屏障，進而更好地發(fā)揮治療效果。

本發(fā)明采用的技術(shù)解決方案是：一種小分子疏水藥物的跨眼表屏障遞送系統(tǒng),所述的跨眼表屏障遞送系統(tǒng)包括有具有增溶和延長藥物眼表滯留時間功能的組合物，所述的組合物由高分子聚合物和大環(huán)化合物組成。

所述的大環(huán)化合物為具有12個以上原子構(gòu)成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的分子化合物。

所述的大環(huán)化合物包括葫蘆脲、杯芳烴或環(huán)糊精及其衍生物。

所述的高分子聚合物為海藻酸鈉、卡拉膠、結(jié)冷膠、泊咯沙姆、卡波姆及其衍生物中的一種或幾種。

所述的遞送系統(tǒng)為滴眼液。

所述的遞送系統(tǒng)在眼表與淚液接觸由液態(tài)形成凝膠態(tài)。

一種小分子疏水藥物的跨眼表屏障遞送系統(tǒng)在制備治療眼部疾病藥物上的應(yīng)用。