[發明專利]一種制備鹽酸羅哌卡因雜質(R)-N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法

在審

• 申請號: 202210243365.1
• 申請日: 2022-03-11
• 公開（公告）號: CN114524763A
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發明（設計）人: 孫雪蓮;李樹謹;倫立軍;孫光勇;郭方剛;蘇小勇;張林;陳玉璽;李寧;朱麗娟
• 申請（專利權）人: 山東科源制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D211/60
• 分類號: C07D211/60
• 代理公司: 濟南尚本知識產權代理事務所(普通合伙) 37307
• 代理人: 宋迪

一種制備鹽酸羅哌卡因雜質(R)?N?(2,6?二甲苯基)哌啶?2?甲酰胺方法，包括如下步驟：步驟一：將拆分劑加入溶劑A中溶解；步驟二：將N?(2,6?二甲苯基)哌啶?2?甲酰胺加入到溶劑A和溶劑B的混合液中攪拌至溶解；步驟三：將步驟一和步驟二所得溶液混合，反應1h；步驟四：將反應后溶液降溫至?5℃至5℃，攪拌析晶2?4h；步驟五：離心或者過濾，收集母液；步驟六：母液減壓濃縮蒸出溶劑A；步驟七：將所得濃縮液加堿性中和劑調pH至11?14；步驟八：向步驟七所得溶液中進行萃取分液，收集有機相，減壓濃縮，得到產品。通過本發明方法制備的鹽酸羅哌卡因雜質(R)?N?(2,6?二甲苯基)哌啶?2?甲酰胺收率能穩定在45％以上手性純度好，后處理簡單，收率高工藝可控，可操作性強，易于工業化。

技術領域

本發明屬于鹽酸羅哌卡因雜質領域，具體地說是一種制備鹽酸羅哌卡因雜質(R)-N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法。

背景技術

鹽酸羅哌卡因是一種新型長效酰胺類局部麻醉藥，于1996年上市，由瑞典阿斯特拉疼痛控制中心研制開發。化學名稱為(-)-(2S)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽，商品名為耐樂品。鹽酸羅哌卡因是新一代長效、安全的局部麻醉藥；用于外科手術麻醉、助產過程、局部或區域性麻醉，以及急性疼痛或手術后疼痛的治療。

羅哌卡因生產工藝的關鍵中間體為(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺其對應異構體(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺該雜質的含量會影響羅哌卡因成品手性純度在質量研究過程中不容忽視，其分子式為C14H20N2O，其結構式如下：

該雜質目前市場上沒有銷售，公開資料報道過該雜質的合成方法很少。但對鹽酸羅哌卡因雜質的相關研究非常重要，它可以用于鹽酸羅哌卡因生產中雜質的定性及定量分析，從而可以提高鹽酸羅哌卡因的質量標準，為安全用藥提供重要指導意義。因此，需要研究此雜質的合成方法。

發明內容

本發明提供一種制備鹽酸羅哌卡因雜質(R)-N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，用以解決現有技術中的缺陷。

本發明通過以下技術方案予以實現：

一種制備鹽酸羅哌卡因雜質(R)-N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，包括如下步驟：

步驟一：將拆分劑加入溶劑A中升溫至20-30℃攪拌30min至溶解；

步驟二：將N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺加入到溶劑A和溶劑B的混合液中升溫至40-50℃攪拌30min至溶解；

步驟三：將步驟一所得含有拆分劑的溶液滴加入到步驟二所得溶有N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺的體系中，在40-50℃的溫度下，反應1h；

步驟四：將反應后溶液降溫至-5℃至5℃，攪拌析晶2-4h；

步驟五：離心或者過濾，收集母液；

步驟六：母液減壓濃縮蒸出溶劑A；

步驟七：將所得濃縮液加堿性中和劑調pH至11-14；

步驟八：向步驟七所得溶液中加入4-6倍體積比溶劑C進行萃取分液，收集有機相，減壓濃縮，得到產品。

如上所述的一種制備鹽酸羅哌卡因雜質(R)-N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，所述的溶劑A為甲醇、丙酮或者乙醇其中的任意一種。

如上所述的一種制備鹽酸羅哌卡因雜質(R)-N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，所述的溶劑B為純化水。

如上所述的一種制備鹽酸羅哌卡因雜質(R)-N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，所述的溶劑C為甲苯、甲基異丁基酮或乙酸乙酯其中的任意一種。