[發明專利]一種艾拉莫德中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202210230716.5
• 申請日: 2022-03-09
• 公開（公告）號: CN114539104A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 張超;呂列超;邵翀
• 申請（專利權）人: 常州佳德醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C303/38
• 分類號: C07C303/38;C07C303/40;C07C311/08;C07C213/02;C07C217/84
• 代理公司: 常州西創專利代理事務所(普通合伙) 32472
• 代理人: 王一源

本發明公開了一種艾拉莫德中間體的制備方法，以對硝基苯甲醚為原料，在銅鹽催化劑、縛酸劑存在的條件下，與甲氧基胺鹽酸鹽發生替代親核取代反應(VNS)生成5?甲氧基?2?硝基苯胺(化合物Ⅱ)，5?甲氧基?2?硝基苯胺(化合物Ⅱ)再與甲烷磺酰氯發生親核取代反應生成化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在銅鹽催化下與苯酚醚化生成N?(5?甲氧基?2?苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)，合成過程中所用試劑均為非劇毒品，易獲得；反應過程中未使用鐵粉，不會產生對環境危害大的鐵泥，環保性高；反應操作難度小，安全性高，為艾拉莫德藥品的工業化制備奠定了基礎。

技術領域

本發明涉及化學藥物合成技術領域，具體涉及一種艾拉莫德中間體的制備方法。

背景技術

類風濕關節炎(RA)是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統性疾病。其特征是手、足小關節的多關節、對稱性、侵襲性關節炎癥，經常伴有關節外器官受累及血清類風濕因子陽性，可以導致關節畸形及功能喪失。艾拉莫德是治療類風濕性關節炎(RA)和骨關節炎(OA)的新型藥物，其可顯著降低炎癥反應，不僅能選擇性抑制環氧化酶COX-2，而且能抑制炎性細胞因子、腫瘤壞死因子、淋巴細胞以及免疫球蛋白的產生，具有自身免疫調節作用，且起效迅速，比現有藥物療效更好、不良反應更小，對其他藥物無效的患者亦有效。

艾拉莫德傳統合成方法的合成路線為：以4-氯-3-硝基苯甲醚與苯酚發生親核取代，后依次經鐵粉還原硝基、甲磺酰化、蓋特曼-科赫反應、甲酰化、甲氧基脫甲基化、環合7步反應制得，具體操作為：以4-氯-3-硝基苯甲醚為起始原料，以氫化鈉為堿和苯酚反應生成的產物與4-氯-3-硝基苯甲醚親核取代生成4-苯氧基-3-硝基苯甲醚；在雷尼鎳催化水合肼的反應體系中被還原成4-苯氧基-3-氨基苯甲醚；之后與甲磺酰氯反應生成4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚；在無水三氯化鋁催化下，上步產品與氨基乙腈鹽酸鹽反應生成N-[4-(2-氨乙酰基)-5-甲氧基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽；在弱堿性體系與混合酸酐甲酰化生成N-[4-(2-甲酰氨乙酰基)-5-甲氧基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺；在無水三氯化鋁、碘化鈉和乙腈體系中選擇性脫甲基化生成N-[4-(2-甲酰氨乙酰基)-5-酚羥基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺；最后與DMFDMA反應生成最終產品艾拉莫德。其中，N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺是艾拉莫德合成工藝中的一個關鍵中間體，而現有技術中N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的制備過程中存在原料不易獲得，鐵粉還原硝基過程中產生的鐵泥難處理，對環境污染大等問題。

鑒于此，本發明特提出一種新的制備艾拉莫德中間體N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的方法，以期解決上述技術問題。

發明內容

本發明的目的在于，克服現有技術中存在的缺陷，提供一種艾拉莫德中間體的制備方法，以對硝基苯甲醚為原料，在銅鹽催化劑、縛酸劑存在的條件下，與甲氧基胺鹽酸鹽發生替代親核取代反應(VNS)生成5-甲氧基-2-硝基苯胺(化合物Ⅱ)，5-甲氧基-2-硝基苯胺(化合物Ⅱ)再與甲烷磺酰氯發生親核取代反應生成化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在銅鹽催化下與苯酚醚化生成N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)，合成過程中所用試劑均為非劇毒品，易獲得；反應過程中未使用鐵粉，不會產生對環境危害大的鐵泥，環保性高；反應操作難度小，安全性高，為艾拉莫德藥品的工業化制備奠定了基礎。

為實現上述目的，本發明的技術方案是設計一種艾拉莫德中間體的制備方法，包括如下步驟：

S1：以對硝基苯甲醚(化合物Ⅰ)與甲氧基胺鹽酸鹽為原料，在銅鹽催化劑、縛酸劑存在的條件下，于溶劑中反應生成5-甲氧基-2-硝基苯胺(化合物Ⅱ)，反應式如下；

S2：將步驟S1制備的5-甲氧基-2-硝基苯胺(化合物Ⅱ)與甲烷磺酰氯在堿性溶劑中反應生產化合物Ⅲ，反應式如下；