[發(fā)明專利]一種苯并咪唑類MK2變構(gòu)抑制劑及其制備方法和應(yīng)用有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202210223566.5 | 申請(qǐng)日： | 2022-03-07 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN114560813B | 公開（公告）日： | 2023-09-12 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 楊燁;李念光;羊麗金;孫善亮;顧春艷 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 南京中醫(yī)藥大學(xué) |
| 主分類號(hào)： | C07D235/18 | 分類號(hào)： | C07D235/18;C07D405/04;C07D409/04;A61K31/496;A61P35/00 |
| 代理公司： | 江蘇縱聯(lián)律師事務(wù)所 32253 | 代理人： | 范淦彬 |
| 地址： | 210046 江蘇*** | 國(guó)省代碼： | 江蘇;32 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 苯并咪唑 mk2 抑制劑 及其 制備 方法 應(yīng)用 | ||
1.一種苯并咪唑類化合物，為如式(I)所示的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽；
且，所述化合物選自下表所列化合物，所述R1、R2、R3如下表所列化合物所示：
2.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：
a.DMF中加入取代甲醛、取代鄰苯二胺，再加入亞硫酸氫鈉，攪拌回流充分反應(yīng)；冷卻至室溫，冰水稀釋，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，干燥，濃縮，柱層析，得取代苯并咪唑V-A；
b.無水DMF加入取代苯并咪唑V-A、碳酸鉀，充分?jǐn)嚢杌靹颍偌尤?-溴芐基溴，回流攪拌充分反應(yīng)；冷卻至室溫，冰水稀釋，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，干燥，濃縮，柱層析，得中間體V-B；
c.將中間體V-B加入二氧六環(huán)中，然后分別加入Pd2(dba)3、xphos和叔丁醇鈉，充入氮?dú)猓覝財(cái)嚢璩浞址磻?yīng)；加入取代哌嗪，攪拌回流充分反應(yīng)；冷卻至室溫，濃縮，柱層析，即得。
3.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：
a.DMF中加入取代甲醛、取代鄰苯二胺，再加入亞硫酸氫鈉，攪拌回流充分反應(yīng)；冷卻至室溫，冰水稀釋，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，干燥，濃縮，柱層析，得取代苯并咪唑V-A；
b.無水DMF加入取代苯并咪唑V-A、碳酸鉀，充分?jǐn)嚢杌靹颍偌尤?-溴芐基溴，回流攪拌充分反應(yīng)；冷卻至室溫，冰水稀釋，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，干燥，濃縮，柱層析，得中間體V-B；
c.二氧六環(huán)中加入V-B、Pd2(dba)3、Xphos、叔丁醇鈉，充入氮?dú)猓覝財(cái)嚢璺磻?yīng)30min，然后加入1-(叔丁氧羰基)哌嗪，然后105℃回流攪拌反應(yīng)過夜；冷卻至室溫，反應(yīng)液濃縮，柱層析分離純化，得中間體，加入二氯甲烷、三氟乙酸(TFA)，室溫條攪拌充分反應(yīng)1h；乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，水萃取3次，合并水層，冰浴中調(diào)節(jié)pH至10；再乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，濃縮，即得。
4.一種藥物組合物，其特征在于，所述的組合物含有權(quán)利要求1所述的苯并咪唑類化合物。
5.權(quán)利要求1所述的苯并咪唑類化合物在制備抗多發(fā)性骨髓瘤藥物中的應(yīng)用。
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