[發(fā)明專利]一種利伐沙班制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210220168.8
• 申請日: 2022-03-08
• 公開（公告）號: CN114533899B
• 公開（公告）日: 2023-01-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杜偉鵬;馬立人
• 申請（專利權(quán)）人: 山東新時代藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/36;A61K47/26;A61K31/5377;A61P7/02;A61P9/10
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本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利伐沙班制劑及其制備方法。所述利伐沙班制劑包括利伐沙班、纖維素、藥學(xué)上可接受的輔料。本發(fā)明通過制備成包合物中間體，解決了利伐沙班難溶的問題，通過篩選包合材料，提高了利伐沙班包合物的載藥量和包封率，提供了一種穩(wěn)定性高、溶出度高的利伐沙班制劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利伐沙班制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

利伐沙班，用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成，也可用于預(yù)防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞，降低冠狀動脈綜合癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

利伐沙班為脂溶性藥物，在二甲基亞砜中溶解，在甲醇或水中幾乎不溶，在25℃條件下，水性介質(zhì)中溶解度僅為5-7mg/L，導(dǎo)致其制劑體外溶出度差，體內(nèi)生物利用度非常低。因此，對于難溶性藥物而言，常用的改善藥物溶出的方法有：固體分散體、環(huán)糊精包合、藥物微粉化、表面活性劑增溶、微乳化、制備脂質(zhì)體等。

中國專利CN106860407A公開了一種利伐沙班片，采用環(huán)糊精包合技術(shù)，將利伐沙班、羥丙基倍他環(huán)糊精溶解在乙酸乙酯中，加入脫氧膽酸作為載體，抑制藥物結(jié)晶，將此溶液在藥學(xué)上可接受的輔料上制粒，干燥，加入潤滑劑混合壓片而成。雖然提高了溶出度，但是仍存在乙酸乙酯殘留，安全性不能保證。

中國專利CN112402384A公開了一種利伐沙班片及其制備方法，通過在利伐沙班中加入海藻酸，同時采用干法制粒工藝進(jìn)行制粒再進(jìn)行壓片，從而提高利伐沙班片的溶出速度。但是，由于海藻酸添加量過少會導(dǎo)致難溶性藥物無法濕潤完全，從而使利伐沙班溶出度較低，而海藻酸添加量過多又會導(dǎo)致溶脹后容易形成凝膠化，從而使利伐沙班溶出過慢，因此，海藻酸的添加量不易控制，會造成含量均勻度、溶出度均一性較低等缺陷。

發(fā)明內(nèi)容

為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，篩選纖維素作為包合材料，利用包合技術(shù)，提供了一種溶出度高、穩(wěn)定性高的利伐沙班制劑。

具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明提供了一種利伐沙班制劑，包括利伐沙班、纖維素、藥學(xué)上可接受的輔料。

進(jìn)一步的，所述纖維素選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素中的一種或多種。

優(yōu)選的，所述纖維素為甲基纖維素，甲基纖維素可溶于冷水，熱水溶解會遇到困難，其水溶液在pH＝3～12范圍內(nèi)非常穩(wěn)定。

進(jìn)一步的，所述甲基纖維素的平均分子量范圍為10000～50000Da。

進(jìn)一步的，所述利伐沙班與纖維素的重量份比為1：3-10。

優(yōu)選的，所述利伐沙班與纖維素的重量份比為1:5.7。

另外，所述藥學(xué)上可接受的輔料包括但不限于填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、著色劑、矯味劑。

進(jìn)一步的，所述填充劑選自淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、木糖醇中的多種，優(yōu)選為淀粉和木糖醇。

所述制劑類型包括但不限于片劑、顆粒劑、膠囊劑、緩釋制劑。

本發(fā)明的第二個目的在于提供一種制備所述的利伐沙班制劑的方法，包括以下步驟：

(1)取利伐沙班溶于適量二甲基亞砜，邊攪拌邊注入0-10℃的纖維素飽和溶液中，加入檸檬酸緩沖劑調(diào)節(jié)pH為3.0-4.0，0-10℃下攪拌2-3h得紅色沉淀，靜置，過濾，洗滌，干燥，得到利伐沙班包合物；

(2)取步驟(1)所得包合物，加入藥學(xué)上可接受的輔料，根據(jù)制劑類型需要制備即可。