[發明專利]具有雙端基修飾位點的AIE分子、多模塊探針及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202210211044.3
• 申請日: 2022-03-04
• 公開（公告）號: CN114835638B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發明（設計）人: 婁筱叮;夏帆;段沖;胡晶晶
• 申請（專利權）人: 中國地質大學（武漢）
• 主分類號: C07D213/42
• 分類號: C07D213/42;C09K11/06;C07K1/13;C07K7/08;C07K14/00;G01N33/58;G01N33/68
• 代理公司: 武漢藍寶石專利代理事務所(特殊普通合伙) 42242
• 代理人: 萬暢

本發明公開一種具有雙端基修飾位點的AIE分子、多模塊探針及其制備方法和應用，所述具有雙端基修飾位點的AIE分子具有如式I所示的結構：本發明進一步通過控制AIE分子與多肽AB的投料比以制備得到單邊修飾的AIE?AB探針；并通過調控AIE分子與多肽A的反應投料比先制備得到出單邊修飾的AIE?A，再將AIE?A與多肽B進一步反應以制備得到雙邊修飾的A?AIE?B探針。本發明還提供了兩個組成相同排列方式不同的具有癌細胞殺傷能力的多模塊探針，結果發現雙邊修飾的A?AIE?B探針具有更高的癌細胞選擇性，而探針AIE?AB具有更高的毒性。

技術領域

本發明涉及有機化學合成技術領域，具體涉及一種具有雙端基修飾位點的AIE分子及利用其制備得到的不同排列方式的多模塊探針，尤其涉及一種組成相同排列方式不同的多模塊探針及其制備方法。

背景技術

由于腫瘤疾病正在嚴重威脅著人類健康，高效的腫瘤藥物探針的開發和改良任重道遠。普通藥物實現腫瘤治療通常需要經歷血液循環、腫瘤富集、組織穿透、細胞內化、藥物釋放等多個過程，由于生物體的復雜微環境，傳統的診療制劑面臨著腫瘤組織中的富集不足、細胞內化效率低、亞細胞器定位能力弱等問題，從而嚴重影響了藥效的發揮。因此，為了克服腫瘤診療中的多重障礙，修飾診療制劑使其具備一系列功能以對抗生物體復雜的微環境至關重要。模塊化策略就是通過在藥物分子上修飾多個功能模塊比如細胞選擇性模塊、細胞膜穿透模塊、細胞器靶向模塊等以構建出一種或幾種多功能探針的策略，從而實現較好的治療效果。

現有的模塊化探針的開發策略主要有兩種：a，開發新模塊或優化模塊功能，比如通過學習酶和蛋白相互作用的機制，把蛋白中與酶作用的那段序列識別出來后再人工合成，然后借助現有功能肽導入到細胞，隨后與酶產生競爭反應，以實現調節細胞行為的目的。b，將多個功能模塊通過共價鍵連接成一個分子，以達到改良治療效果的目的。例如，細胞選擇性多肽常被修飾到藥物分子上以用于提升腫瘤細胞選擇性；細胞膜穿透性多肽常用來增加治療藥物探針的腫瘤細胞內化效率；治療性多肽常被修飾到藥物分子上以用于促進線粒體功能紊亂從而提升治療效果。然而，通過上述方法修飾改性后的模塊化探針中，臨近模塊間的相互作用是否會影響各模塊功能的發揮一直被研究者忽略，且一直是多模塊探針設計時需重點考慮的問題。因此，開發具有雙修飾位點同時具備治療效果的熒光分子來以促進模塊化探針的研究和發展成為本領域亟待解決的技術難題。

發明內容

為了改善上述技術問題，本發明提供一種式I所示結構的化合物：

根據本發明的實施方案，式I所示結構的化合物為具有雙端基修飾位點的AIE分子。

本發明還提供如式Ⅰ所示結構的化合物的制備方法，包括將化合物4與疊氮化鈉反應，制備得到上述如式Ⅰ所示結構的化合物；

所述化合物4具有如下結構：

根據本發明的實施方案，所述疊氮化鈉與化合物4的質量比為(1～2)：1，示例性為1:1、1.5:1、2:1。

根據本發明的實施方案，所述制備方法可以在溶劑如有機溶劑的存在下進行。例如，所述的有機溶劑可以選自乙腈。

根據本發明的實施方案，所述制備方法還包括待反應結束后，從反應后的混合物中分離得到固體產物的步驟。例如，通過旋干溶劑得到固體產物。進一步地，所述制備方法還包括對所述產物進行純化的步驟。例如，所述純化可以采用柱層析色譜柱分離。優選地，所述柱層析色譜柱分離的洗脫液為二氯甲烷/甲醇＝(40～60):1(v/v)，示例性為40:1、50:1、60:1。

優選地，所述式I化合物的合成路線如下：

根據本發明的實施方案，所述化合物4由如下方法制備得到，包括：將化合物3和1,6-二碘丁烷進行反應，得到所述化合物4；