[發明專利]左乙拉西坦原料藥生產方法

在審

• 申請號: 202210200101.8
• 申請日: 2022-03-03
• 公開（公告）號: CN114560800A
• 公開（公告）日: 2022-05-31
• 發明（設計）人: 張東升;劉宏玉;郝力剛;劉玉富;顏銘
• 申請（專利權）人: 吉林省博大制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D207/27
• 分類號: C07D207/27
• 代理公司: 長春市四環專利事務所(普通合伙) 22103
• 代理人: 張建成

1.一種左乙拉西坦原料藥生產方法，其特征在于：該方法包括左乙拉西坦粗品的生產方法和左乙拉西坦精品的生產方法；

左乙拉西坦粗品的生產方法，其步驟如下：

環合罐中加入840.00kg二氯甲烷、175.00kg無水硫酸鈉和70.00kg L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽；

氮氣置換3次后，繼續充氮，降溫至-20℃~-15℃，將氫116.20kg氧化鉀投入環合罐，-20~-5℃保溫反應1.5h；

分2批加入8.19kg四丁基溴化銨，加入溫度為-20~-8℃，第一次加入1.19kg四丁基溴化銨，保溫10min，溫度無明顯變化后，繼續加入剩余7.0kg四丁基溴化銨，控制環合罐溫度為-20~-5℃，加畢后-20~-5℃保溫攪拌0.5h；

滴加78.40kg 4-氯丁酰氯和140.00kg二氯甲烷的混合溶液，控制環合罐滴加溫度-20~-5℃，滴加時間不超過20h，滴加完成后在-20~-5℃下保溫反應2.0h取樣HPLC檢測，中間態含量低于15.0%后，再向環合罐加入29.40kg氫氧化鉀，若中間態含量大于15%則繼續反應，每1.0h取樣檢測；繼續在-20~-5℃下保溫反應2.0h后取樣HPLC檢測，中間態含量低于0.2%后滴加60.20kg 的質量濃度為85%磷酸，若中間態含量大于0.2%則繼續反應，每1.0h取樣檢測，調節pH=6~7，控制環合罐滴加溫度-15~-5℃，滴加時間不超過5h；

質量濃度為85%磷酸加畢后，在-20~-5℃下保溫攪拌1.0h，加入16.80kg無水硫酸鈉，升溫至10~20℃，過濾；210.00kg二氯甲烷淋洗濾餅，所得濾液合并進行常壓蒸餾，待體系溫度上升且析出大量固體時，加入70.00kg乙酸乙酯；當內溫升至68~72℃時停止蒸餾，加入228.20kg乙酸乙酯，升溫至回流攪拌0.5h，加入3.50kg藥用炭和35.00kg乙酸乙酯，70~80℃回流脫色0.5h，啟動打料泵將物料通過已清潔并安裝好的0.45μm鈦棒過濾器至結晶罐中，并用壓縮空氣將設備及管路中殘留的液體過濾凈，降溫至18~22℃保溫攪拌1.0h，將潔凈濾布鋪好，啟動離心機，邊放料邊離心，母液排凈后用56.00kg乙酸乙酯洗料，洗料后離心20min，得左乙拉西坦粗品濕品，在40～45℃干燥1～2.5 h，從干燥1小時開始每隔0.5h進行稱量至恒重，得左乙拉西坦粗品；

左乙拉西坦精品的生產方法，其步驟如下：

脫色罐中加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的加入量是左乙拉西坦粗品4倍重量，升溫至60℃左右，加入左乙拉西坦粗品，升溫回流攪拌0.5h，加入藥用炭和乙酸乙酯的混合溶液，其中藥用炭的加入量是左乙拉西坦粗品0.05倍重量，乙酸乙酯的加入量是左乙拉西坦粗品0.5倍重量，75~85℃回流脫色0.5h，啟動打料泵將物料通過已清潔并安裝好的0.45μm鈦棒過濾器至粗品結晶罐中，并用壓縮空氣將設備及管路中殘留的液體過濾凈，緩慢降溫至18~22℃保溫攪拌1.0h，將潔凈濾布鋪好，啟動離心機，邊放料邊離心，母液排凈后用乙酸乙酯洗料，其中，乙酸乙酯的加入量是左乙拉西坦粗品0.8倍重量，洗料后離心20min，得到左乙拉西坦精品濕品，在40～45℃干燥1～2.5 h，從干燥1小時開始每隔0.5h進行稱量至恒重得左乙拉西坦精品。