[發明專利]一種多氟酰胺的可控脫氟氘化方法

在審

• 申請號: 202210199194.7
• 申請日: 2022-03-02
• 公開（公告）號: CN114516815A
• 公開（公告）日: 2022-05-20
• 發明（設計）人: 汪義豐;顧秋予;張鳳蓮
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C233/65;C07C233/75;C07C233/66;C07C233/81;C07C233/87;C07D307/85;C07D317/66;C07J1/00
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責任公司 34101
• 代理人: 喬恒婷

本發明公開了一種多氟酰胺的可控脫氟氘化方法，使用氘代的4?二甲氨基吡啶硼烷作為氘源，在自由基引發劑、無機鹽、硫醇、氘水、溶劑的存在下可以實現多氟酰胺的脫單氟氘化或脫雙氟氘化，以獲得較高的產率和氘代率。本發明填補了可控脫氟氘代反應的空缺，且反應物適應性廣，對有機合成化學的發展具有重要的意義。

技術領域

本發明屬于有機化合物合成及應用技術領域，具體涉及一種多氟酰胺的可控脫氟氘化方法。

背景技術

有機氟化合物廣泛應用于醫藥、農化、材料等領域。同時，氘摻入是同位素標記研究、有機合成、功能材料研究和生命科學研究中常用的方法。其中，氘代含氟基團如氘代二氟甲基基團(-CF₂D)或氘代單氟甲基基團(-CFD₂)在藥物修飾中可作為氫鍵給體或羥基、巰基等的親脂性生物電子等排體參與同位素標記研究，探究藥物的藥代動力學性質。而脫氟氘化是一種獲得氘代含氟基團的重要方法，具有底物適應性好、原料易得等優點。因此，開發對含氟基團的脫氟氘化方法具有重要的價值。

目前為止，對含氟基團的脫氟氘化反應報道較少，且均存在一些問題。2016年，Lalic報道了使用鈀-銅-吡啶酮催化體系對三氟甲基芳烴的脫氟氘化反應(Chem.Sci.,2016,7,505–509)。當加入過量的氘代叔丁醇時，可以獲得具有高氘代率的脫氟氘化產物，然而，該方法步驟繁瑣，且原子經濟性不好，減少氘代叔丁醇用量會導致氘代率急劇下降。Prakash在2017年報道了雙(三氟甲基)苯的可控脫氟氘化(Eur.J.Org.Chem.2017,2322–2326)。其中使用鎂粉作為催化劑，使用氘水作為氘源時可以獲得脫單氟氘代的產物，然而，反應的底物十分受限且不能實現脫雙氟氘化。最近，畢錫和的課題組報道了氟烷基酮的脫氟氘化反應(Angew.Chem.Int.Ed.2021,e202116190)。首先，酮原料被預處理成N-三氟甲基腙，隨后通過銠催化，可以獲得氘化的二氟酮類產物。同時進一步反應可制得氘化的單氟甲基酮。然而，該方法的主要問題在于預處理較為麻煩，且脫二氟氘化為分步反應。

迄今為止，從未報道過可控的三氟甲基脫單氟氘化或脫雙氟氘化的方法，主要原因是在首個氟原子離去后，后續碳-氟鍵的鍵解離能降低，導致后續的脫氟反應變得更容易，脫氟的數量很難控制。本發明人課題組曾報道了可控的三氟甲基脫氟氫化反應(Yu etal.,Science 371,1232–1240(2021))，但并未涉及氘化反應。鑒于氘代多氟酰胺的高價值，如何選擇合適的氘源，使用合適的反應條件進行便捷可控的脫氟氘化反應具有很高的發明意義。

發明內容

本發明針對現有可控的多氟酰胺脫氟氘化反應報道較為稀少的問題，提供了一種多氟酰胺的可控脫氟氘化方法。本發明方法原料易得，操作簡便，反應物范圍廣。

本發明多氟酰胺的可控脫氟氘化方法，是在氮氣氛圍中，以4-二甲氨基吡啶氘代硼烷(DMAP-BD₃)作為氘源，使用自由基引發劑引發反應，在硫醇、無機鹽、含氘水的溶劑中實現對多氟酰胺的可控脫單氟氘化反應或脫雙氟氘化反應。

所述多氟酰胺為2,2,2-三氟-N-苯乙酰胺衍生物、2,2,3,3,3-五氟-N-苯基丙酰胺衍生物或2,2-二氟-2-烷基-N-苯基乙酰胺衍生物，其結構通式如下式Ⅰ所示：

式Ⅰ中，R為氟、三氟甲基、乙苯基、乙基、正癸基、亞甲基環辛烷基、正丁氧基乙基、叔丁氧基乙基、環己烷氧基乙基、對甲氧基乙苯基或2，2-二苯乙基。