[發明專利]一種包含第三信號受體的嵌合抗原受體及其應用

在審

• 申請號: 202210196195.6
• 申請日: 2019-03-13
• 公開（公告）號: CN114516922A
• 公開（公告）日: 2022-05-20
• 發明（設計）人: 楊選明;傅陽心;汪鑫;葉圣勤;李民
• 申請（專利權）人: 上海隆耀生物科技有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N5/10;C12N15/867;A61K35/17;A61P35/00
• 代理公司: 上海巔石知識產權代理事務所(普通合伙) 31309
• 代理人: 游琦;蔣舫瑋

本發明提供了一種結構為scFv(X)?(Y)CD3zeta?MN的嵌合抗原受體；其中，X包括腫瘤靶向抗體或能與腫瘤特異結合的配體、受體；Y為共刺激受體的胞內區，所述共刺激受體選自ICOS、CD28、CD27、HVEM、LIGHT、CD40L、4?1BB、OX40、DR3、GITR、CD30、TIM1、SLAM、CD2、CD226；M為gamma chain家族細胞因子受體的胞內區，所述細胞因子受體選自IL2Ra、IL2Rb、IL4Ra、IL7Ra、IL9Ra、IL15Ra、IL21Ra；N為IL2Rg胞內區。本發明還提供了由上述嵌合抗原受體的重組表達載體構建的CAR?T細胞及其制備方法和應用。本發明所述的CAR?T細胞顯著提高了腫瘤殺傷能力和擴增能力。

本申請是申請日為2019年03月13日、申請號為201980041282.0、發明名稱為“一種包含第三信號受體的嵌合抗原受體及其應用”的中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及細胞免疫治療技術領域，尤其涉及一種包含第三信號受體的嵌合抗原受體及其應用。

背景技術

利用免疫學治療手段來攻克腫瘤，一直是免疫學在轉化醫學方面應用的重要方向。隨著各種組學(基因組學，蛋白組學等)的發展，腫瘤細胞由于突變產生的免疫原性得到了廣泛的認可，這為腫瘤免疫治療奠定了理論的基礎。同時，隨著腫瘤免疫學研究自身的積累，腫瘤免疫治療近期取得了巨大的進步，一系列新的免疫治療手段逐步進入臨床。當前的腫瘤免疫學研究，奠定了T細胞殺傷在腫瘤免疫治療中的中心地位，而嵌和抗原受體T細胞(CAR-T細胞)就是結合了抗體的靶向識別和T細胞的腫瘤殺傷功能，人工修飾生成的腫瘤殺傷細胞。

嵌和抗原受體T細胞的概念最早在1989年被Gross，Waks和Eshhar提出，他們將識別TNP的抗體表達在T細胞上，實現了抗原特異性的、非MHC限制的T細胞的活化和效應的增強，并提出了CAR-T技術在腫瘤治療中的應用的概念。根據這一原理，將具有腫瘤特異性的抗體嵌入T細胞，將賦予T細胞新的殺瘤能力。之后，CAR-T技術被引入到抗腫瘤臨床試驗中，但早期的CAR-T細胞由于其胞內信號傳遞域僅含有第一信號，而且選擇的腫瘤類型為實體瘤，最終的臨床結果都不太理想。在2008年，Fred Hutchison腫瘤研究所等機構使用CAR-T對B細胞淋巴瘤來進行治療，雖然治療結果不太理想，但這一臨床實驗的關鍵在于證實了以表達CD20的B細胞作為靶點的CAR-T治療是相對安全的。隨后，在2010年NCI報道了一例B細胞淋巴瘤治療成功的病例，利用針對CD19的CAR-T，病人的淋巴瘤得到控制，正常B細胞也被清除，血清Ig顯著降低，為CAR-T治療B細胞來源的淋巴瘤的有效性提供了理論和實際的支持。在2011年，美國賓夕法尼亞大學的的Carl June博士領導的團隊將特異性識別CD19的CAR-T用于B細胞來源的慢性淋巴細胞白血病的治療，顯示了“治愈”的療效，隨后在復發難治性急性淋巴細胞白血病展開臨床實驗，也取得了良好的療效。由于這一突破性的進展以及其他免疫調控手段的發展，Science雜志將腫瘤免疫治療評為了2013年科技突破進展的第一名。這一成功在世界各國引起了廣泛的影響，各國開始大量開展基于CAR-T的科學研究和腫瘤治療的臨床試驗。