[發明專利]一類新型中介二苯基萘并卟吩衍生物及其在醫藥領域的應用

在審

• 申請號: 202210184531.5
• 申請日: 2022-02-28
• 公開（公告）號: CN114524822A
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發明（設計）人: 陳志龍;許淘;糜樂;嚴懿嘉;李石峰;劉銀;江穎
• 申請（專利權）人: 上海先輝醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61K41/00;A61P17/00;A61P17/12;A61P27/02;A61P35/00
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本發明涉及一類新型中介二苯基萘并卟吩衍生物(式I)及其在醫藥領域的應用。其中：A和Y相同或不同且獨立地為CH₂、C＝O、C、N或O；R₁和R₂相同或不同且至少有一個含極性基團(如：羧基、羥基、醚或氨基)，另一個可獨立地為氫、烷基、烷基羧酸、烷基醇、含N雜或O雜的烷基、含N雜或O雜的烷基醇、含N雜或O雜的烷基羧酸、含羰基的烷基或烷基醇或烷基羧酸、含酰胺鍵的烷基或烷基醇或烷基羧酸，或同時含有羰基和酰胺鍵的烷基羧酸。本發明涉及一類穩定性好、制備工藝簡便、親水性好、光動力效果好、光毒副作用小，可進行個性化治療的化合物。本發明制備的光敏劑可作為診斷和治療腫瘤、視網膜黃斑變性、鮮紅斑痣、尖銳濕疣等疾病的光動力藥物。

技術領域

本發明涉及光敏藥物與光動力療法領域，具體涉及一類穩定性好、制備工藝簡便、親水性好、不易聚集、光動力效果優良、光毒副作用小、可進行個性化治療的新型中介二苯基萘并卟吩衍生物及其應用。

背景技術

光動力療法(PDT)是繼傳統的外科手術、化療和放療后一個正在蓬勃發展、對腫瘤的診斷和治療極具前景的新手段。其原理是光敏劑靜脈注入人體后，可在病灶(如惡性腫瘤)內選擇性地聚集或潴留，待達到光敏劑的治療濃度后，使用特定波長的光照射病灶部位，光敏劑受激發產生活性氧(如單線態氧)殺傷腫瘤或其他病理性組織。

光敏劑、特定波長的光和氧分子是光動力治療不可或缺的三個要素。其中，光敏劑作為光動力治療三個要素的核心，在整個PDT中起著主導作用。目前市場上使用的大部分都是卟吩類四吡咯光敏劑。卟吩類光敏劑主要包括血紅素衍生物(也稱血卟啉衍生物)和四苯基卟吩衍生物。卟吩姆鈉(光敏素Ⅱ)作為血紅素衍生物，是最早應用于臨床的光動力藥物，具備顯著的治療效果，但該藥物是由多個異構體組成的混合物，制備過程中各成分的含量難以控制，有些成分在皮膚中滯留時間長，耐受性差(國外醫藥-合成藥、生化藥、制劑分冊,1998,19,32-34；世界臨床藥物,2018,39,285-288)，限制了其臨床應用。2000年被美國FDA批準用于臨床治療腫瘤和視網膜黃斑變性等疾病的光敏藥物維替泊芬(Verteporfin)也屬于血紅素衍生物，其最大吸收波長能達到689nm，穿透組織的能力是卟吩姆鈉的兩倍，能迅速的從體內清除，但其合成過程復雜，存在多個異構體，分離純化困難且總收率低(中國新藥雜志,2005,14,785-788；Aust.J.Chem.,2008,61,741-754)，極大的限制其臨床應用。此外，2001年上市的光敏劑替莫泊芬(Temoporfin)用于治療食道癌，屬于四苯基卟吩類衍生物，但存在酚羥基易被氧化、穩定性差、在水中溶解度較差、價格昂貴等缺點(Chem.Soc.Rev.,1995,24,19-33)，其臨床應用也受到限制。2018年光敏藥物帕利泊芬被批準用于治療前列腺癌，但其分子結構中含有重金屬鈀，毒性較大。因此，發現高效新型光敏劑依然是全世界科學家面臨的巨大挑戰，具有重要的科學意義與臨床應用價值。

中介二苯基萘并卟吩是一類結構新穎的卟吩類化合物，相比傳統的卟吩類化合物，其擁有更加優秀的光學性質，更有潛力發展成為光動力藥物。

目前僅個別學者開展了中介二苯基萘并卟吩的合成方法研究。Cheprakov課題組于2009年首次報道合成了5,15-二[(3,5-二叔丁基)苯基]萘并卟吩(化合物1)(Macroheterocycles，2009,2,198-205)，化合物的溶解度很差，以至于無法進行核磁共振碳譜的測試。

萘并卟吩比傳統的卟吩類化合物(如血卟啉類化合物、中介四苯基卟吩類化合物)更易出現自聚集或自組裝現象，從而造成化合物溶解度大幅下降，難溶于各種溶劑，只有通過周邊基團的結構修飾，顯著改善其溶解度才能發揮其光學性能與成藥性能，從而用于臨床光動力治療。