[發(fā)明專利]一種具有降糖活性的吉瑪烷倍半萜類化合物的制備方法及其應(yīng)用

在審

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• 申請日: 2022-02-26
• 公開（公告）號: CN115197238A
• 公開（公告）日: 2022-10-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 薛貴民;薛金鳳;趙晨光;支燕樂;趙珍珠;陳輝;孫彥君
• 申請（專利權(quán)）人: 河南中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號: C07D493/22
• 分類號: C07D493/22;A61K31/365;A61P3/10
• 代理公司: 鄭州天陽專利事務(wù)所(普通合伙) 41113
• 代理人: 蔡文雅

本發(fā)明涉及具有降糖活性的吉瑪烷倍半萜類化合物的制備方法及其應(yīng)用，可有效解決降糖藥物的問題，其解決的技術(shù)方案是，該具有降糖活性的吉瑪烷倍半萜類化合物是由蓍草中分離得到的吉瑪烷型倍半萜achigermalide D或achigermalide E，本發(fā)明制備工藝穩(wěn)定可靠，所得化合物的純度高，易于工業(yè)化推廣，為降糖藥物的研發(fā)開辟了新的途徑，具有實(shí)際的臨床意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，特別是一種具有降糖活性的吉瑪烷倍半萜類化合物的制備方 法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

近年來，對于T2DM的治療和干預(yù)主要依賴于控制血糖的藥物維持，并不能從根本上逆 轉(zhuǎn)T2DM的進(jìn)程。胰島素抵抗(IR)是指胰島素敏感組織對胰島素的敏感性下降，是T2DM發(fā)病的主要環(huán)節(jié)，并貫穿于其發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)過程。如今臨床上針對IR的藥物主要有胰島素分泌促進(jìn)劑(磺酰胺類、格列奈類)，胰島素增敏劑(雙胍類、噻唑烷二酮類)和α-葡萄 糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)，但它們常具有不同程度的副作用，如低血糖、肝腎功能損害、心 血管副作用等。開發(fā)作用于新靶點(diǎn)、避免傳統(tǒng)抗IR藥物副作用的新型T2DM治療藥物成 為國內(nèi)外研究的趨勢。

中藥是我國古代勞動(dòng)人民用來祛病延年、強(qiáng)身健體的重要物質(zhì)條件之一，至今在我國疾 病的防治和治療方面起著重要作用。中藥不僅來源廣泛、種類豐富、不良反應(yīng)小，在復(fù)雜的 糖尿病治療方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢，從中藥中尋找或源于中藥的新型T2DM治療藥物研發(fā)已 成為研究熱點(diǎn)。近年來，中藥治療T2DM取得了顯著的成果，但我們也注意到目前對具有降 糖作用的中藥的開發(fā)利用還非常有限。

蓍屬(Achillea)(菊科)約有200種，廣泛分布于北溫帶，我國產(chǎn)有10種，如今從中分 離得到的化合物主要有倍半萜、黃酮、木質(zhì)素等。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明該屬植物除具有顯著 的抗炎活性外，還具有顯著降糖活性，如A.santolina在埃及、巴基斯坦等國常作為傳統(tǒng)降糖 藥物，其提取物能明顯降低鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠血糖水平。A.millifolium甲醇提取物 可以修復(fù)受損的糖尿病小鼠胰島β細(xì)胞并釋放胰島素發(fā)揮降糖作用。而如今蓍屬植物研究較 少，其降糖作用的有效成分并不明確。

蓍草(A.alpina)為蓍屬多年生草本植物，又名高山蓍、羽衣草、蚰蜒草、鋸齒草等。性平，味酸、苦。《中國藥典》記載中，蓍草具有清熱解毒、活血止痛的作用。《中華本草》 中描述蓍草具有很好的抗炎、解熱鎮(zhèn)痛等活性。現(xiàn)代藥理學(xué)研究也表明蓍草中化學(xué)成分具有 顯著的抗炎活性，但是如今缺少對該植物系統(tǒng)的化學(xué)成分及相關(guān)藥理學(xué)研究，現(xiàn)僅報(bào)道了少量的倍半萜、生物堿以及揮發(fā)油等。

本發(fā)明涉及的化合物achigermalide D和achigermalide E是從蓍草二氯甲烷提取物分離得 到的兩個(gè)新的吉瑪烷倍半萜類化合物，關(guān)于其制備方法以及降糖的活性研究尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述情況，為解決現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，本發(fā)明之目的就是提供一種具有降糖活性的吉 瑪烷倍半萜類化合物的制備方法及其應(yīng)用，可有效解決糖尿病的治療問題。

本發(fā)明解決的技術(shù)方案是，該具有降糖活性的吉瑪烷倍半萜類化合物是由蓍草中分離得 到的吉瑪烷型倍半萜achigermalide D或achigermalide E，為自然界中不存在的全新結(jié)構(gòu)，化 學(xué)結(jié)構(gòu)式分別為：

其制備方法，包括以下步驟：

1)蓍草地上部分剪切成小段，加入藥材6倍量的二氯甲烷溶液，冷浸一周，提取三次， 合并提取液，過濾，濾液減壓濃縮得到濃縮物；將所得浸膏用甲醇溶解與聚酰胺填料1:1拌 樣裝載于MCI色譜柱樹脂上依次用體積比為10:90、30:70、60:40、80:20、90:10、100:0的甲 醇-水溶液系統(tǒng)進(jìn)行梯度洗脫，收集洗脫液，經(jīng)薄層色譜分析并合并相似流份，得到6個(gè)主流 份BM1-BM6；