[發明專利]維生素B5在制備預防和/或治療Th17細胞相關疾病的藥物或制劑中的應用

在審

• 申請號: 202210178766.3
• 申請日: 2022-02-25
• 公開（公告）號: CN114452275A
• 公開（公告）日: 2022-05-10
• 發明（設計）人: 朱書;陳晨;張圍橋
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學
• 主分類號: A61K31/197
• 分類號: A61K31/197;A61P37/02;A61P29/00;A61P1/00;A61P25/00;A61P1/04
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 張瑩

本發明提供了維生素B5在制備預防和/或治療Th17細胞相關疾病的藥物或制劑中的用途。具體地，維生素B5在Th17細胞所參與的自身免疫疾病中發揮重要的作用，該機制是通過抑制炎癥情況下Th17細胞的分化實現的。此外，在體外實驗研究中，維生素B5顯著抑制小鼠Th17細胞和人Th7細胞的體外分化，并且該過程是依賴維生素B5下游輔酶A(CoA)。因此，維生素B5為自身免疫疾病的預防和治療提供了新方法。

技術領域

本發明屬于生物醫學領域，具體涉及維生素B5在制備預防和/或治療 Th17細胞相關疾病的藥物或制劑中的應用。

背景技術

自身免疫疾病是由于免疫系統異常活化、進而攻擊自身組織引起的慢性炎癥反應，包括多發性硬化癥(multiple sclerosis,MS)、炎性腸病 (inflammayory boweldisease,IBD)。導致自身免疫疾病產生的因素有很多，包括遺傳因素和環境因素。免疫細胞作為介導自身免疫疾病發生的主要因素之一，其致病機理的研究備受關注。與經典的輔助性T細胞1(Th1細胞)和輔助性T細胞2(Th2細胞)不同，輔助性T細胞17(Th17細胞) 發現相對較晚，但其因在調控自身免疫疾病發生發展中起重要作用而被廣泛研究。Th17細胞分泌IL-17A、IL-17F和GM-CSF等細胞因子發揮其效應功能，但目前對于以IL-17/IL-17R信號通路作為靶點的治療在多種自身免疫疾病中以失敗告終，表明致病性Th17細胞可能通過其他效應分子發揮其致病性功能。

為探究Th17細胞在自身免疫疾病中的作用機理，國內外科學家相繼報道了一些潛在的致病性分子。來自博德研究所的Vijay Kuchroo研究組通過單細胞轉錄組測序發現了CD5L作為胞內調控脂質代謝的分子進而調控致病性與非致病性Th17細胞的平衡，為CD5L作為潛在治療靶點提供了理論依據。同時，來自紐約大學的Dan Littman組研究發現，由腸道微生物誘導的腸上皮細胞分泌SAAs可作為新的誘導致病性Th17細胞的炎癥因子而不依賴于TGFβ。同時，Dan Littman組研究表明，在炎性組織低氧的微環境中致病性Th17細胞更多依賴于糖酵解而非氧化磷酸化途徑來維持其效應功能，靶向糖酵解通路中的Gpi分子能夠特異性抑制致病性Th17細胞，而不影響非致病性Th17細胞功能。在國內眾多研究中，Th17細胞發現者之一、來自清華大學的董晨院士在闡明Th17細胞分化方面做出了重要的貢獻。董晨組研究表明，發燒作為機體抗感染的應答，但發燒條件下能夠誘導致病性Th17細胞分化進而加重Th17相關的自身免疫疾病的發生發展。

Th17細胞在正常生理條件下，對機體抗胞外菌、真菌感染具有重要作用，維持機體粘膜屏障穩態。但異常的調控會導致致病性Th17細胞分化，進而介導自身免疫疾病發生。目前對于調控Th17細胞致病性與非致病性的具體機制有待進一步闡明。

MS是一種由主要T細胞介導的以慢性炎癥、髓鞘脫失、軸突損傷與神經變性為主要病理變化的中樞神經系統(central nervous system,CNS) 自身免疫疾病。MS病因不明，發病過程中適應性免疫啟動后，招募并活化CD4+T細胞，使其向致病的Th17細胞極化，極化后向CNS中遷移，攻擊血腦屏障，導致血腦屏障損傷，一系列級聯反應發生，引起炎癥反應。IBD是一種病因不明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。該疾病包括3種主要類型：克羅恩病(CD)、潰瘍性結腸炎(UC)和未分型IBD(IBD-U)。 IBD發病過程中主要是腸道在疾病誘導因素刺激下，腸道維持穩態的Th17 細胞向致病性Th17細胞轉變，分泌大量炎性細胞因子，導致細胞因子風暴，最終導致腸道炎癥加重。

目前對于自身免疫疾病的治療主要以免疫抑制劑使用為主，例如糖皮質激素以及其類似物等，普遍的在臨床中使用。同時，也有研發大量的抗體來進行治療。例如抗TNFa類藥物在治療自身炎癥性腸病(IBD)中具有較好的臨床效果，但仍然存在孕婦不響應的情況。近年來新型生物制劑的出現給自身免疫疾病患者帶來了福音，但同時也面臨著諸如響應率低、二次不響應及耐藥抗體產生等問題。因此尋找新的治療靶點是目前亟待解決的問題。