[發(fā)明專利]瑞盧戈利中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210174371.6
• 申請(qǐng)日: 2022-02-24
• 公開（公告）號(hào): CN114790189B
• 公開（公告）日: 2023-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鐘寶香;邱炳林;陳華棟;黃志征;李金林;陳書紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海化生命（廈門）科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D333/38
• 分類號(hào): C07D333/38
• 代理公司: 福州創(chuàng)蔚來知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 35290
• 代理人: 鄭艷艷;張磊

本發(fā)明涉及一種瑞盧戈利中間體2?[(2,6?二氟芐基)乙氧基羰基氨基]?4?甲基?5?(4?硝基苯基)噻吩?3?甲酸乙酯)的制備方法，它包括以下步驟：(1)2,6?二氟苯甲醛(TM1)的合成；(2)化合物A1的合成，其中合物A1的結(jié)構(gòu)式為(3)所述中間體2?[(2,6?二氟芐基)乙氧基羰基氨基]?4?甲基?5?(4?硝基苯基)噻吩?3?甲酸乙酯)的合成。本發(fā)明工藝路線步驟短，由原來的5步反應(yīng)，縮短到3步反應(yīng)，并且每一步反應(yīng)收率高，經(jīng)濟(jì)效應(yīng)得到很大提高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種瑞盧戈利中間體2-[(2,6-二氟芐基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯)的制備方法。

背景技術(shù)

瑞盧戈利是一種口服種口服促性腺激素釋放激素受體拮抗劑，可以阻斷促性腺激素釋放激素受體并減少睪丸睪酮的生成，睪丸睪酮是一種已知的刺激前列腺癌生長(zhǎng)的激素。2020年先在日本上市，獲批適應(yīng)癥為子宮肌瘤，劑量為40mg，2021年在美國(guó)上市，獲批適應(yīng)癥為前列腺癌，劑量為120mg。其原料藥在合成過程中使用到了一種關(guān)鍵中間體2-[(2,6-二氟芐基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯)(以下稱化合物B1)

專利CN109053766報(bào)道了合成化合物B1的方法，路線如下：

該路線的不足之處是：合成路線長(zhǎng)，尤其是TM3制備過程中，后處理操作復(fù)雜，產(chǎn)生的三廢較多，對(duì)于降低成本不利。

由于該品種適應(yīng)癥不斷的擴(kuò)大，而且劑量大，原料藥和中間體的需求量大，非常有必要開發(fā)一條高效，成本低，污染小的工業(yè)化生產(chǎn)路線。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一條高效，成本低，污染小，生產(chǎn)瑞盧戈利中間體2-[(2,6-二氟芐基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯)的制備方法。

本發(fā)明的目的通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種瑞盧戈利中間體2-[(2,6-二氟芐基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯)的制備方法，它包括以下步驟：

(1)2,6-二氟苯甲醛(TM1)的合成：本步驟的合成可按照文獻(xiàn)TetrahedronLetters?54(2013),6053-6056的方法完成，所述2,6-二氟苯甲醛(TM1)的結(jié)構(gòu)式如下：

(2)化合物A1的合成：化合物SM1和化合物TM1發(fā)生醛胺縮合，生成希夫堿，希夫堿在還原試劑作用下生成化合物A1；其中，化合物SM1以及化合物A1的結(jié)構(gòu)式如下：

(3)化合物B1的合成：將步驟(2)所得的化合物A1和氯甲酸乙酯反應(yīng)得到化合物B1，即所述中間體2-[(2,6-二氟芐基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯)；其中，化合物B1的結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明瑞盧戈利中間體2-[(2,6-二氟芐基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯)合成的具體反應(yīng)路線如下：

較之現(xiàn)有技術(shù)而言，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：。

1.本發(fā)明工藝路線步驟短，由原來的5步反應(yīng)，縮短到3步反應(yīng)。并且每一步反應(yīng)收率高，經(jīng)濟(jì)效應(yīng)得到很大提高。

2.本發(fā)明工藝路線避免原工藝路線制備TM3過程中，大量的用蒸餾操作步驟，而導(dǎo)致的操作繁瑣、純化分離相對(duì)困難的問題。