[發(fā)明專利]一種度洛西汀與SEP-363856聯(lián)用用于制備治療抑郁癥的藥物組合物

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• 申請日: 2022-02-23
• 公開（公告）號: CN114377007A
• 公開（公告）日: 2022-04-22
• 發(fā)明（設計）人: 張桂森;任霞;莊濤
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇海洋大學
• 主分類號: A61K31/381
• 分類號: A61K31/381;A61P25/24
• 代理公司: 北京和聯(lián)順知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11621
• 代理人: 肖智斌

本發(fā)明公開了一種度洛西汀與SEP?363856聯(lián)用用于制備治療抑郁癥的藥物組合物，藥物組合物包含度洛西汀與SEP?363856，所述度洛西汀的劑量為3?40mg/kg；所述SEP?363856的劑量為0.1?15mg/kg；度洛西汀與SEP?363856聯(lián)用用于制備治療抑郁癥的藥物組合物在小鼠強迫游泳實驗、懸尾實驗、曠場實驗、慢性不可預測溫和應激模型中的糖水偏好實驗中的用途。本發(fā)明利用度洛西汀與SEP?363856聯(lián)用用于治療抑郁癥，經(jīng)過動物實驗證明，具有較好的抗抑郁作用，是一種具有前途的抗抑郁劑，可用于制備治療抑郁癥的藥物。

技術(shù)領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體為一種度洛西汀與SEP-363856聯(lián)用用于制備治療抑郁癥的藥物組合物。

背景技術(shù)

嚴重抑郁障礙(MDD)是全球范圍內(nèi)導致殘疾的重要原因之一，具有慢性、易復發(fā)、自殺率高等特點。此外，33％的患者對抗抑郁藥物治療產(chǎn)生抗藥性，這種情況被稱為難治型抑郁癥(TRD)。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)以及多巴胺(DA)一直是過去幾十年里抗抑郁藥物的主要的調(diào)節(jié)物質(zhì)。臨床主要的抗抑郁藥物之一度洛西汀，早在2002年就被食品和藥物監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療MDD，是一種5-HT、NE雙重再攝取抑制劑(SNRI)，能夠增強5-HT及NE遞質(zhì)系統(tǒng)介導的神經(jīng)傳導作用，具有抗抑郁和廣泛性抗焦慮的作用。臨床上，度洛西汀口服治療重度抑郁癥的起始劑量為60毫克/天，可能增加到最大劑量120毫克/天。治療2-4周后，能改善患者抑郁癥和焦慮癥狀。在臨床前實驗中，度洛西汀可以減少強迫游泳實驗和懸尾實驗中的不動時間，并能改善糖水偏好實驗中的快感缺乏。然而，許多不良反應與度洛西汀有關，尤其是在大劑量和長期用藥的情況下。主要不良反應包括心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)不良反應和過敏反應。此外，像度洛西汀這樣的傳統(tǒng)抗抑郁藥不僅作用時間長，而且對大約三分之一的患者沒有反應；因此，需要尋找更多的治療方法。

對于TRD的治療，主要策略有換用另一種抗抑郁藥物，或使用兩種及兩種以上的抗抑郁藥物，或?qū)⒁环N抗抑郁藥物與一種增強劑聯(lián)用。研究表明，抗精神病藥物單一療法和輔助療法在治療MDD方面都比安慰劑顯示出更好的療效。例如，臨床證據(jù)表明，使用利培酮作為治療TRD的輔助治療可能會提高緩解率；300mg緩釋奎硫平聯(lián)合抗抑郁藥與安慰劑聯(lián)合抗抑郁藥相比，MADRS總分的平均變化有統(tǒng)計學意義；2-20mg阿立哌唑聯(lián)合SSRIs/SNRI治療的MADRS總分從基線到終點的平均變化在統(tǒng)計學上更大；聯(lián)合使用奧氮平和氟西汀的研究顯示，與單獨使用奧氮平或單獨使用氟西汀相比，從基線到終點的MADRS總分的平均變化在統(tǒng)計學上顯著更大。

痕量胺相關受體1(TAAR1)，是一種對治療精神分裂癥非常有效的新型靶點，其激動劑已被證明是一種調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)劑，能很好的治療精分的三大癥狀且不產(chǎn)生僵直癥等不良反應。臨床前研究表明，TAAR1激動劑對抑郁癥、焦慮癥治療有效，可能成為未來治療多種精神障礙的重要新藥。SEP-363856(SEP-856)是一種TAAR1和5-HT_1A受體激動劑，處于精神分裂癥的III期臨床，在多項臨床研究中顯示出顯著療效。并且，其對體重、血脂、血糖指數(shù)、催乳素的影響很小，導致錐體外系癥狀的風險也很小。SEP-856在小鼠強迫游泳實驗中能發(fā)揮明顯的抗抑郁作用。然而，沒有觀察到明顯的劑量依賴性效應，反應幅度小于陽性對照舍曲林產(chǎn)生的反應幅度。而且，目前只有一篇文獻報道了SEP-856關于抑郁癥的研究，所以還需要進一步研究其抗抑郁活性。

綜上，SNRIs與TAAR1激動劑都能在抑郁癥中發(fā)揮一定的作用，因此，兩類藥物可能存在著復雜的神經(jīng)藥理相互作用模式，度洛西汀與SEP-856聯(lián)合可能發(fā)揮強大的抗抑郁效果。所以，進一步探討度洛西汀，尤其是SEP-856在小鼠抑郁樣行為中的單獨作用，以及兩者可能的相互作用，以期為MDD的治療提供新的方案，為此提供了一種度洛西汀與SEP-363856聯(lián)用用于制備治療抑郁癥的藥物組合物。

發(fā)明內(nèi)容