[發明專利]喹喔啉類衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202210157210.6
• 申請日: 2022-02-21
• 公開（公告）號: CN114605391A
• 公開（公告）日: 2022-06-10
• 發明（設計）人: 劉兵;蔡瀚;廖春書;黃桐堃;吳俊杰;馬彬;周希杰;黃德賢;陳濱;劉以斐;王思明;鄧聯武;董俊軍;陳軼;李玉川;殷陳森;朱冬寧
• 申請（專利權）人: 廣州六順生物科技股份有限公司;北京北科華夏生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;C07D401/14;C07D401/04;C07D405/14;C07D241/44;C07D471/10;A61P35/00;A61K31/498;A61K31/5377
• 代理公司: 華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 向薇

本發明涉及一種具有如式(I)所示結構的喹喔啉類衍生物、或其鹽、或其藥學上可接受的載體。該喹喔啉類化合物具有AXL和c?Met雙效激酶抑制活性，能夠發揮較好的抗腫瘤功效，同時還具有良好的安全性和耐受性。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，特別是涉及一種喹喔啉類衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

c-Met，也被稱為酪氨酸蛋白激酶的Met或肝細胞生長因子受體(HGFR)，是一種蛋白質，由MET基因編碼。該蛋白質具有酪氨酸激酶活性，初級單鏈前體蛋白在翻譯后被切割以產生α和β亞基，它們被二硫鍵連接形成成熟受體。MET是對胚胎發育、器官發生和傷口愈合必不可少的單程酪氨酸激酶受體。肝細胞生長因子/分散因子(HGF/SF)及其剪接同工型(NK1，NK2)是MET受體的唯一已知配體。MET通常由上皮來源的細胞表達，而HGF/SF的表達僅限于間充質來源的細胞。當HGF/SF結合其同源受體MET時，它會通過尚未完全了解的機制誘導其激活而誘導其二聚化。

MET在許多類型的人類惡性腫瘤中被發現，包括腎癌、肝癌、胃癌、乳腺癌和腦癌。通常，僅干細胞和祖細胞表達MET，這使這些細胞能夠侵入性生長，以便在胚胎中產生新的組織或在成年后再生受損的組織。但是，癌癥干細胞被認為會劫持正常干細胞表達MET的能力，從而成為癌癥持久性的原因并擴散到體內其他部位。Met/HGFR的過表達及其通過共表達其肝細胞生長因子配體的自分泌激活均與腫瘤發生有關。癌癥中異常的MET激活與不良預后相關，異常激活的MET會觸發腫瘤生長，形成向腫瘤提供營養的新血管(血管生成)，以及使癌癥擴散到其他器官(轉移)。具體地，MET途徑通過以下途徑在癌癥的發展中發揮重要作用：(1)激活關鍵的致癌途徑(RAS，PI3K，STAT3，β-catenin)；(2)血管生成(將新血管從已有的血管中萌發，為腫瘤提供營養)；(3)分散(由于金屬蛋白酶的產生而使細胞解離)，通常會導致轉移。研究表明，miR-199a*對MET及其下游效應器細胞外信號調節激酶2(ERK2)的協同下調不僅可抑制細胞增殖，而且抑制腫瘤細胞的運動性和侵襲能力。

Axl是一種細胞表面受體酪氨酸激酶，從屬于TAM激酶家族，參與刺激細胞增殖和存活。近年來發現Axl是癌細胞免疫逃逸和耐藥性的關鍵因素之一，會導致侵襲性和轉移性癌癥。Axl在腫瘤細胞以及鄰近的免疫細胞(包括樹突細胞、巨噬細胞和NK細胞)上有過度表達；在各種動物模型中，Axl已被證明是對靶點療法、免疫療法和化學療法產生耐藥性的關鍵驅動因素。抑制過度活化的Axl受體激酶，可以降低腫瘤細胞增長水平、阻滯腫瘤的侵襲，增強其他靶向藥物的治療效果，提高放療、化療的敏感度。

發明內容

基于此，本發明提供一種喹喔啉類衍生物，該喹喔啉類化合物具有AXL和c-Met雙效激酶抑制活性，能夠發揮較好的抗腫瘤功效。

本發明的第一方面，提供一種具有如通式(I)所示結構的喹喔啉類衍生物、或其鹽、或其藥學上可接受的載體：

其中，

W₁、W₂各自獨立地選自：CR₁或N；

R₀、R₁各自獨立地選自：H或鹵素；m、n各自獨立地選自：0、1、2、3或4；