[發明專利]一種單硝酸異山梨酯片及其制備方法

在審

• 申請號: 202210148987.6
• 申請日: 2022-02-18
• 公開（公告）號: CN114288258A
• 公開（公告）日: 2022-04-08
• 發明（設計）人: 徐穎;郭洪濤
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/04;A61K47/26;A61K31/34;A61P9/10;A61P9/04
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本發明屬于醫藥口服固體制劑技術領域，提供了一種粉末直壓法制備單硝酸異山梨酯片劑的方法。本發明的制備方法采用粉末直壓工藝，將原料與輔料混合后直接壓片得到，無需制粒、干燥，制備工藝簡單易行，省時節能，顯著降低生產成本，而且制備的單硝酸異山梨酯片劑成品收率高、崩解、溶出速度快且穩定性好，適宜商業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥口服固體制劑技術領域，涉及一種單硝酸異山梨酯片及其制備方法。

背景技術

單硝酸異山梨酯是一種有機硝酸鹽，是一種對血管和靜脈都有影響的血管擴張劑。作用機制與硝酸甘油相同，但作用時間較長。通過釋放氧化氮(NO)刺激鳥苷酸環化酶，使環一磷酸鳥苷(cGMP)增加、血管擴張。主要擴張周圍靜脈，使血液貯集于外周，減少回心血量，降低左心室舒張末壓和舒張期冠脈血流阻力；擴張周圍小動脈，使外周阻力和血壓下降，減少心肌耗氧量；擴張冠狀小動脈，使心肌缺血區血流重新分布，緩解心絞痛。其擴張動、靜脈血管的作用可減輕心臟前、后負荷而用于抗心力衰竭。口服不受肝代謝效應的影響，以原形藥物進入全身循環。長效作用，半衰期長達5h左右，生物利用度高。

由于單硝酸異山梨酯具有良好的治療心血管疾病的作用副反應少且可耐受，具有良好的臨床應用前景。但其進口品售價昂貴，不能為廣大患者所普遍接受。因此若能通過國內生產，降低其成本，將帶來可觀的經濟利益和社會效益。

近些年來，隨著社會人口年齡結構的日漸老齡化，冠心病心絞痛的發病率逐年上升，而且有發病年輕化的趨勢，已成為當今威脅人類健康的主要疾病，因此有效地對之予以防治具有十分重要的意義。

單硝酸異山梨酯是硝酸異山梨酯的主要生物活性代謝物，為新一代硝酸酯類抗心絞痛藥物，適用于冠心病的長期治療、心絞痛的預防、預防血管痙攣和混合型心絞病、心肌梗死后持續心絞痛的治療，可與洋地黃和/或利尿劑聯合應用，治療慢性充血性心力衰竭。臨床研究結果表明，該藥具有吸收迅速、無首過效應、生物利用度高、有效濃度范圍寬、藥物作用持續時間長、臨床療效高等特點，還具有個體差異小、毒性低等突出優勢，是目前防治心絞痛最好的藥物之一。

現有的單硝酸異山梨酯片劑的制備方法為：濕法制粒，制備工藝為：將除潤滑劑外的原料混合-制粒-流化床干燥-過篩-加入潤滑劑混合-壓片。該制備工藝相對較復雜、成本相對較高且制備過程中易出現制備顆粒少、干燥顆粒溶劑殘留過高等問題。單硝酸異山梨酯熔點較低，制備及存儲過程中易出現原料析出結晶現象，且原料合成過程中由水精制得到的原料狀態為結晶狀，在混合過程中不易分散、易聚集、混合粉流動性差且混合均勻性差從而導致后續壓片過程中片劑片重重量差異大和含量均勻度差的問題。

現有技術中均采用濕法制粒工藝生產，工藝流程復雜，控制要求較高，未提及應用直壓工藝既能避免藥物結晶析出又能使原料充分分散改善原料含量均勻度的技術方案。因此尋找工藝簡單、節能、產品含量均勻度好且崩解性和溶出度好的單硝酸異山梨酯片劑的制備工藝是目前急需解決的技術問題。

發明內容

針對單硝酸異山梨酯原料由于形態呈針狀結晶從而混合粉流動性較差，導致后續壓片過程中會有片重差異、混合均勻性差的問題，發明人首先通過調整潤滑劑用量、加入潤滑劑后的混合時間、使用不同類型的填充劑等方式，經大量試驗，發現以上措施對混合粉流動性的改善效果均不明顯。在輔料篩選過程中，發明人發現使用一種呈蜂窩狀的二氧化硅并且將原料提前與二氧化硅混合粉碎可以彌補原處方工藝中存在的潛在問題，可極大改善物料流動性，極大改善后續生產過程中可能出現的影響產品質量的問題。

本發明所述單硝酸異山梨酯片含有單硝酸異山梨酯、填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑；所述單硝酸異山梨酯片的制備方法含有以下步驟：

步驟A，將單硝酸異山梨酯、助流劑混合，得混粉1，備用；

步驟B，將填充劑、混粉1、崩解劑混合，得混粉2，備用；

步驟C，將混粉2、潤滑劑混合，壓片，即得。