[發明專利]一種基于機器學習和分子對接技術的抗癌中藥篩選方法

有效

• 申請號: 202210148367.2
• 申請日: 2022-02-17
• 公開（公告）號: CN114203269B
• 公開（公告）日: 2022-05-10
• 發明（設計）人: 吳嘉瑞;段小霞;沈亮亮;劉鑫馗;馮秋紅
• 申請（專利權）人: 北京澤橋醫療科技股份有限公司
• 主分類號: G16C20/70
• 分類號: G16C20/70;G16B40/00;G16B30/00;G16B5/00;C12Q1/6886
• 代理公司: 北京知呱呱知識產權代理有限公司 11577
• 代理人: 杜立軍

本發明公開了一種基于機器學習和分子對接技術的抗癌中藥篩選方法，基于機器學習技術，構建了能夠針對不同癌癥的臨床預后評估模型并輸出了對應的關鍵靶標；針對該靶標，基于分子對接技術，從TCMSP數據庫中虛擬篩選得到了三組具有改善癌癥患者預后潛力的候選抗癌中藥；首次形成了一套能夠針對不同癌癥組學和臨床大數據，利用機器學習智能化和虛擬篩選自動化技術，分別構建模型、確定靶標和篩選藥物的系統方法體系，從而為解決具有改善不同癌癥預后潛力的抗癌中藥篩選問題提供了技術支撐和方法學指導。

技術領域

本發明涉及中醫藥與生物醫學技術領域，具體涉及一種基于機器學習和分子對接技術的抗癌中藥篩選方法。

背景技術

癌癥是一種異質性疾病，免疫組化、分子特征、病理分型及基因表達不同，預后往往不同。有些病理類型和臨床分期相同的患者，預后也不相同。研究表明基因的異質性和多樣性是患者病理類型和臨床分期相同、但預后不同的主要原因。基因分型能反映不同癌癥患者具有的不同臨床表現和預后，為進一步的治療提供了理論支持。因此以腫瘤組織基因表達差異為基礎的癌癥基因分型的提出對于解決腫瘤的異質性、分期的合理性、預后判斷的準確性及早期患者術后化療的必要性等將提供重要依據。

發明內容

為此，本發明提供一種基于機器學習和分子對接技術的抗癌中藥篩選方法，以便能夠提供一種有治療某類癌癥潛力的中藥篩選有效方案。

為了實現上述目的，本發明提供了一種基于R語言的機器學習算法構建癌癥預后評估模型，該方法為確定癌癥預后關鍵靶標的方法。該方法包括：獲取癌癥患者癌細胞中的mRNA表達量和患者的生存死亡信息；采用機器學習的方法，利用患者的存亡狀態和分別與之對應的基因表達狀態構建癌癥預后評估模型；其中，構建模型所用的癌癥類別為乳腺癌。

進一步地，采用LASSO回歸的方法構建癌癥預后評估模型包括：采用訓練集樣本的基因靶標的logTPM和分別對應的生存死亡狀態fustate(0或1)作為輸入，采用高斯核函數，在R語言環境下的LASSO回歸函數中對訓練集進行學習，從而得到癌癥預后評估模型；訓練集樣本包括生存組的樣本和死亡組的樣本。

進一步地，獲取癌癥患者癌細胞中的mRNA表達量包括：獲取癌癥患者生存組和死亡組癌細胞的全轉錄組測序數據；獲取生存組和死亡組各自測序數據中所有基因的TPM值。

進一步地，所構建的癌癥預后評估模型可輸出與患者生存和死亡密切相關的關鍵基因靶標。

根據本發明的第二個方面，提供了一種基于中藥活性成分和癌癥預后關鍵靶標進行分子對接虛擬篩選抗癌中藥的方法，該方法包括：基于ADME和類藥五原則過濾篩選得到的TCMSP數據庫中藥活性成分與癌癥預后關鍵靶標分別進行分子對接，尋找與癌癥生存相關靶標的激動劑和與死亡相關靶標的抑制劑。

進一步地，分別針對上述虛擬篩選得到的生存相關靶標激動劑、死亡相關靶標抑制劑以及兩者的混合物，從TCMSP數據庫中逐一富集出對應的候選中藥1組、候選中藥2組和候選中藥3組；將富集得到的三組抗癌中藥進行合并去重，匯總整理后形成具有改善該癌癥患者預后潛力的候選抗癌中藥清單。

進一步地，中藥富集方法為針對化學成分在中藥中出現的頻次大小進行統計歸納排序，所用的中藥化學成分相關信息檢索數據庫為TCMSP數據庫，最終篩選出含有生存相關關鍵靶標激動劑、死亡相關關鍵靶標抑制劑以及兩者混合物最多的幾味中藥，并按照頻次高低進行降序排列，選擇排名前三的中藥作為候選抗癌中藥。

應用本發明的方法，通過選擇不同癌癥患者群體作為研究對象，采用轉錄組測序(RNA-seq)的方法進行了癌癥患者生存組和死亡組中的癌癥基因表達的量化，根據患者存亡狀態（0或1）和與之分別對應的基因的表達狀態，進而得到癌癥預后評估模型。該模型能夠通過篩選出的預后關鍵基因的表達狀態，為不同癌癥患者提供更加精準的中藥個體化抗癌效果預測和后期死亡風險預測，從而促進中藥在癌癥輔助化療，如降低藥物毒副作用、改善抗癌效果和延長患者生存期等方面的有效而廣泛的應用。