[發明專利]恩曲替尼或其鹽的新用途

有效

• 申請號: 202210148218.6
• 申請日: 2022-02-17
• 公開（公告）號: CN114272244B
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 李彥;郭剛;王寧;劉開云;石云;孫向成
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61P31/14
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發明提供了恩曲替尼或其鹽的新用途。恩曲替尼及其藥學上可接受的鹽可作為冠狀病毒主蛋白酶抑制劑，應用于抗冠狀病毒的藥物中。恩曲替尼對冠狀病毒主蛋白酶的抑制效果優異，尤其是對SARS?Cov?2有明確抑制作用，且恩曲替尼的臨床用藥劑量可高達600mg/天，劑量安全性高，具有積極的臨床應用價值。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及恩曲替尼或其鹽的新用途。

背景技術

冠狀病毒是一類具有囊膜包被的正鏈單鏈RNA病毒，能夠侵染包括人類在內的多種哺乳動物。2002年和2012年，分別有兩種人畜共患的高致病性冠狀病毒：嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe?acute?respiratory?syndrome?coronavirus,SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle?East?respiratory?syndrome?coronavirus,MERS-CoV)，出現并引起致命的呼吸道疾病，使冠狀病毒成為21世紀新的公共衛生問題。2019年底，一種新型冠狀病毒出現，引起了全球范圍內病毒性肺炎的暴發。國際病毒分類委員會的冠狀病毒研究小組(CSG)根據系統學、分類學和慣例，將該新型冠狀病毒命名為“SARS-CoV-2”，并認定這種病毒是嚴重急性呼吸綜合征(SARS)冠狀病毒的姊妹病毒。SARS-CoV-2感染導致的傳染性肺炎又稱為2019冠狀病毒病(Coronavirus?disease?2019,COVID-19)，具有極高的致病性和傳染性。

SARS-CoV-2自2019年12月出現以來，引發了全球大流行，不僅威脅人類健康，而且對人類社會活動造成了很大沖擊，但至今尚無明確有效的小分子抗病毒藥物來治療該疾病。前段時期，一些抗HIV、抗乙肝、丙肝病毒蛋白酶的藥物被推薦用來抗新冠治療。盡管體外細胞實驗顯示這些藥物具有抗新冠病毒、保護細胞存活的效果，但都均未能在臨床試驗中獲得成功，其主要原因在于僅靠類似靶標或者單靠細胞實驗篩選藥物，存在靶標不明或靶效不清，以及細胞水平的多因素干擾等情形導致的不確定性，難以從本質上明確其作用機制。例如：洛匹那韋(Lopinavir)雖然是一種HIV蛋白酶抑制劑，但是最終未能有效抑制新冠病毒的蛋白酶；再如：氯喹/羥氯喹在細胞實驗中的“抗病毒作用”，是因為通過調節pH值限制了CatL酶而導致的抗病毒“假象”。這些問題提示我們，針對新冠病毒確切的靶標進行小分子篩選才是尋找抗該病毒藥物的可靠途徑。

冠狀病毒主蛋白酶是一種3CL水解酶(Mpro)，能夠特異性剪切多聚蛋白(PP1A和PP1AB)，在冠狀病毒復制過程中發揮不可替代的作用；抑制3CL水解酶活性將會使病毒的轉錄和復制被影響，從而抑制病毒繁殖和擴散。同時，該酶保守性非常高，變異度低，由此，它是很理想的抗病毒靶標。GC376是一種3CLpro(3C-like?protease)的抑制劑，對多種冠狀病毒主蛋白酶有抑制作用，但是，由于可能存在的安全性或成藥性問題，多年來一直尚未獲得臨床用藥認證。由于新藥開發周期長，為了應對重大公共衛生問題和解決當前急迫問題，從臨床老藥中去尋找具有抑制新冠病毒主蛋白酶的藥物具有積極的現實意義。

恩曲替尼(Entrectinib)的結構如下：

其原本是一種口服生物可利用的TrKA/B/C,ROS1和ALK抑制劑，作為廣譜的抗腫瘤藥物而應用于臨床。然而，目前還未見其作為冠狀病毒主蛋白酶抑制劑，應用于抗冠狀病毒的藥物中的報道。

發明內容

本發明的目的在于提供恩曲替尼或其藥學上可接受的鹽的新用途。

本發明提供了恩曲替尼或其藥學上可接受的鹽在制備抗冠狀病毒的藥物中的用途。

進一步地，上述藥物是抑制冠狀病毒繁殖和/或擴散的藥物。

更進一步地，上述抑制冠狀病毒繁殖和擴散的藥物是抑制冠狀病毒轉錄和/或復制的藥物。

更進一步地，上述抑制冠狀病毒轉錄和/或復制的藥物是抑制冠狀病毒主蛋白酶的藥物。