[發明專利]一種小分子化合物在制備治療缺血性腦卒中藥物中的應用

有效

• 申請號: 202210146747.2
• 申請日: 2022-02-17
• 公開（公告）號: CN114848635B
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 徐運;曹倩
• 申請（專利權）人: 南京鼓樓醫院
• 主分類號: A61K31/4025
• 分類號: A61K31/4025;A61P9/10
• 代理公司: 南京鐘山專利代理有限公司 32252
• 代理人: 戴朝榮

本發明提供一種小分子化合物在制備治療缺血性腦卒中藥物中的應用。本發明從整體到細胞、分子水平，系統探討CP?07對缺血性腦損傷、炎癥反應的影響及其分子機制，以證明CP?07系一種保護缺血性腦損傷的新型藥物。首先，從整體角度，驗證CP?07能改善缺血后腦功能，降低腦梗死體積，從而證明CP?07對缺血性腦損傷具有保護作用；其次，從整體到離體水平，用分子生物學等技術證明CP?07可以抑制小膠質細胞細胞因子的產生和促炎表型轉換；最后，從整體和離體水平，用分子生物學等技術研究CP?07對腦缺血性損傷后小膠質細胞磷酸化的抑制作用，以證明CP?07可制備為保護缺血性腦卒中新型藥物的應用。

技術領域

本發明屬于生物制藥技術領域，具體涉及一種小分子化合物在制備治療缺血性腦卒中藥物中的應用。

背景技術

缺血性腦卒中是指由各種原因導致腦部血液供應障礙，造成腦組織缺血、缺氧性壞死并出現相應神經功能缺損的腦部疾病。它是世界范圍導致死亡、殘疾和癡呆的主要原因。缺血性腦卒中會激活小膠質細胞，激活的小膠質細胞可以經歷形態和功能的轉變，釋放細胞因子(IL-1、IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-a、iNOS、IFN-γ等)到細胞外空間，與受體結合，直接殺死神經細胞。大量臨床前研究也表明，抗炎治療有可能減少梗死體積，改善行為表現。因此，小膠質細胞相關的神經炎癥可能成為開發新的缺血性腦卒中治療方法的主要靶點。

信號轉導和轉錄激活因子3(STAT3)的磷酸化狀態為穩態和炎癥之間的平衡提供了一個分子開關。抑制磷酸化可以阻止STAT3的二聚化和核轉位，降低小膠質細胞下游細胞因子的表達，如轉錄水平的IL-6和TNF-a。大量的研究已經廣泛證實，利用基因或藥理學方法抑制STAT3磷酸化可以顯著改善缺血性腦卒中模型的神經系統的結局，為缺血性腦卒中的新治療方式帶來希望。最近的研究也探討了幾種直接或間接P-STAT3抑制劑在缺血性腦卒中動物模型中的治療作用。然而，盡管達到預期的抗炎效果，但是血腦屏障通透性差，不可避免的全身毒性和昂貴的治療費用仍然限制了其臨床應用。

因此，亟需一種親脂性強，血腦屏障透過性好的小分子化合物，用于制備治療缺血性腦卒中藥物。

發明內容

本發明針對現有技術中的不足，提供一種小分子化合物在制備治療缺血性腦卒中藥物中的應用。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

一種小分子化合物在制備治療缺血性腦卒中藥物中的應用，所述小分子化合物(中文名稱為N-[2-(4-叔丁基苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-7-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺，簡稱CP-07)的結構式為：

為優化上述技術方案，采取的具體措施還包括：

進一步地，所述小分子化合物通過抑制小膠質細胞STAT3磷酸化實現治療；所述小分子化合物通過抑制小膠質細胞細胞因子的產生實現治療；所述小分子化合物通過減輕缺血性腦卒中后炎癥反應及抑制小膠質細胞向促炎型分化實現治療；所述小分子化合物通過縮小腦梗死體積，減輕腦缺血/再灌注損傷所致的神經功能缺損實現治療。

進一步地，所述小分子化合物在制備抑制小膠質細胞STAT3磷酸化藥物中的應用。

進一步地，所述小分子化合物在制備抑制小膠質細胞細胞因子的產生藥物中的應用。

進一步地，所述小分子化合物在制備減輕缺血性腦卒中后炎癥反應及抑制小膠質細胞向促炎型分化藥物中的應用。

進一步地，所述小分子化合物在制備縮小腦梗死體積，減輕腦缺血/再灌注損傷所致的神經功能缺損藥物中的應用。

進一步地，所述藥物的劑型為注射劑，包含所述小分子化合物和PBS溶液，其中小分子化合物的濃度為0.2mg/mL。