[發明專利]作用于紅內期瘧原蟲的納米載體、制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 202210139796.3
• 申請日: 2022-02-16
• 公開（公告）號: CN114425045A
• 公開（公告）日: 2022-05-03
• 發明（設計）人: 趙永丹;王奕丹;盧曉林;王茜
• 申請（專利權）人: 山西醫科大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K45/06;A61K47/34;A61K47/55;A61P33/06;B82Y5/00
• 代理公司: 晉中市思銳知識產權代理事務所(普通合伙) 14122
• 代理人: 趙科

本發明提供了一種作用于紅內期瘧原蟲的納米載體、制劑及其制備方法，治療瘧疾的納米藥物包括疏水性的抗瘧藥物青蒿素、親水性的谷胱甘肽合成抑制劑丁硫氨酸亞砜亞胺；納米載體包括聚乳酸聚乙二醇膽堿衍生物、聚乳酸?羥基乙酸共聚物和三嵌段共聚物普朗尼克F127。制備方法包括：通過納米沉降法將青蒿素包載在聚乳酸?羥基乙酸共聚物的空腔中，丁硫氨酸亞砜亞胺則通過靜電相互作用吸附于普朗尼克的殼層中，并將膽堿衍生物偶聯到納米粒表面，得到的抗瘧納米藥物。本發明提供的納米載體具有溫度敏感性，能夠包載兩種性質不同的藥物，提高了藥物的生物利用度，同時膽堿衍生物具有靶向性，能夠特異性地與感染紅細胞結合，達到更好的治療效果。

技術領域

本發明涉及藥物制備技術領域，特別涉及一種作用于紅內期瘧原蟲的納米載體、制劑及其制備方法。

背景技術

瘧疾是全球廣泛流行的一種寄生蟲病。近年來，瘧疾的發病率和死亡率呈上升趨勢，主要原因是瘧原蟲對一些傳統抗瘧藥（如喹啉類、青蒿素類等）產生了抗藥性。青蒿素及其衍生物作為臨床常用抗瘧藥物主要作用于紅內期瘧原蟲，抗瘧效率高、速度快、毒性低并且與大部分其他抗瘧藥無交叉抗性，但隨著抗瘧藥的普及，瘧原蟲的抗藥性也日益增強，目前已經有不少瘧原蟲具有抗青蒿素類藥物的能力。為了解決這一難題，目前常用的方法為基于青蒿素類藥物的聯合治療方案（ACTs）。ACTs 療法能夠增強抗瘧效果，降低瘧疾的傳播和延緩耐藥現象的發生。

青蒿素耐藥性的產生是多種因素作用的結果。其中谷胱甘肽（GSH）是其耐藥性產生的一個關鍵因素。GSH是細胞內的主要抗氧化劑，可與自由基等有害物質反應生成過氧化物自由基，進而被氧化型谷胱甘肽（GSSG）清除，產生解毒和保護細胞的療效。在瘧原蟲感染的紅細胞中產生了大量的自由基和活性氧，這些有毒物質將會導致瘧原蟲的死亡。耐藥性的產生則是由于感染的紅細胞中谷胱甘肽的含量增加，清除了對瘧原蟲有害的物質，維持了感染紅細胞的存活。可以看出，GSH的含量在感染紅細胞中起著舉足輕重的作用。因此瘧原蟲內的 GSH 可以作為逆轉青蒿素耐藥性的靶點，通過調控其含量來提高目前青蒿素及其聯用方案的抗瘧療效。

GSH能夠在γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）的催化下，以谷甘酸和半胱氨酸為原料合成。丁硫氨酸亞砜亞胺（BSO）能選擇性地抑制 γ-GCS，并抑制GSH前體物的轉運，從而阻止了瘧原蟲內GSH的合成。因此將抗瘧藥物青蒿素與BSO聯合使用能夠達到更好的治療效果。

青蒿素類藥物是具有過氧基的倍半萜內酯，基本不溶于水； BSO則是氨基酸類似物，易溶于水，兩者物理性質差別較大，常規載體無法實現兩藥共包載。因此現需要一種能夠將兩種藥物共同遞送到感染紅細胞的載體。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供一種作用于紅內期瘧原蟲的納米載體、制劑及其制備方法，能夠將兩種性質不同的藥物共同包載于其中，使用納米載體的藥物可靶向瘧原蟲感染的紅細胞。

本發明采用的技術方案是：一種作用于紅內期瘧原蟲的納米載體，包括具有靶向性的膽堿衍生物，聚乳酸-羥基乙酸共聚物和三嵌段共聚物普朗尼克 F127。

所述的作用于紅內期瘧原蟲的納米載體，其特征是：所述膽堿衍生物包括實現特異性靶向感染紅細胞膽堿轉運體的膽堿，延長藥物長循環的聚乙二醇和聚乳酸-羥基乙酸共聚物。

所述的作用于紅內期瘧原蟲的納米載體，其特征是：所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物與三嵌段共聚物普朗尼克 F127的質量比為1:2至1:30。

所述的作用于紅內期瘧原蟲的納米載體，其特征是：所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物與三嵌段共聚物普朗尼克 F127的質量比為1:10。

一種作用于紅內期瘧原蟲的納米載體的制備方法，包含如下步驟：

步驟一：在室溫下將膽堿衍生物、聚乳酸-羥基乙酸共聚物溶于丙酮中；

步驟二：將步驟一所得的丙酮溶液中加入三嵌段共聚物普朗尼克 F127，攪拌4小時；