[發(fā)明專利]一種亞硝基脲類化合物的抗菌及聯(lián)合抗菌活性

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210132500.5
• 申請日: 2022-02-14
• 公開（公告）號: CN114469966B
• 公開（公告）日: 2023-07-07
• 發(fā)明（設計）人: 李玥;游雪甫;楊信怡;姚開虎
• 申請（專利權）人: 首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院;中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術研究所
• 主分類號: A61K31/7024
• 分類號: A61K31/7024;A61K31/7008;A61K45/06;A61K38/12;A61P31/04
• 代理公司: 北京慧尚知識產(chǎn)權代理事務所(特殊普通合伙) 11743
• 代理人: 鮑曉芳

本發(fā)明公開了鏈脲菌素抗菌及聯(lián)合抗菌活性的應用。本發(fā)明公開鏈脲菌素具有廣譜抗菌活性，對耐藥革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有抗菌活性，同時鏈脲菌素與其他抗菌藥物聯(lián)合使用時對耐藥細菌具有累加或協(xié)同抗菌活性，可以填補目前臨床抗耐藥菌藥物品種的不足，提高療效，減少耐藥菌的傳播。

技術領域

本發(fā)明涉及生物領域，具體涉及鏈脲菌素抗菌及聯(lián)合抗菌活性的應用。

背景技術

革蘭氏陰性(G^-)菌耐藥日益嚴重，其中以產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)、碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細菌(包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等)最為突出，有效藥物匱乏，臨床治療困難，不得不使多年前就因腎毒性和神經(jīng)毒性過大而基本遭棄用的多粘菌素類藥物承擔起當前對抗多藥耐藥G^-菌最后一道防線的任務。然而，多粘菌素的耐藥菌株也逐漸涌現(xiàn)，特別是質粒介導多粘菌素耐藥基因mcr-1的出現(xiàn)進一步加劇了細菌耐藥的現(xiàn)狀。更為嚴峻的是近50年全球上市的新結構類型抗菌藥物僅有抗革蘭氏陽性(G⁺)菌的惡唑烷酮類、脂肽類、截短側耳素類，以及抗結核的二芳基喹啉類，沒有一個針對G^-耐藥菌，且目前處于臨床及臨床前研究的新骨架化合物也非常有限。尋找有效抗菌藥物和聯(lián)合用藥抗菌方案是對抗當前臨床棘手的G^-耐藥菌感染的重要策略。

鏈脲菌素(CAS?No.18883-66-4)于1956年分離自不產(chǎn)色鏈霉菌發(fā)酵液，屬于亞硝基脲結構類型的小分子活性物質(分子量265.22)。最早因抗菌活性被發(fā)現(xiàn)，1959-1960年曾有兩篇文獻報道過其體內(nèi)外抗菌活性，但由于文獻年代過于久遠，研究結果無法追溯。然而自1960年起，鏈脲菌素作為DNA烷化劑，其抗腫瘤活性逐漸突顯；另外，在抗腫瘤研究過程中發(fā)現(xiàn)鏈脲菌素具有破壞胰島β細胞繼而引發(fā)Ⅱ型糖尿病的活性。自1960年至今，鏈脲菌素主要用于抗腫瘤治療和Ⅱ型糖尿病動物模型的構建，而其抗菌活性研究幾乎全部中斷，尤其鏈脲菌素與其他抗菌藥物聯(lián)合應用的抗菌活性尚未見任何報道。

發(fā)明內(nèi)容

基于此，有必要發(fā)現(xiàn)和挖掘鏈脲菌素抗菌及聯(lián)合抗菌活性的應用。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明具體技術方案如下：

基于當前流行耐藥菌株，開展抗菌活性研究。受試菌株包括但不限于：G⁺菌中的甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)和萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)，G^-菌中的產(chǎn)ESBL耐藥菌株、碳青霉烯類耐藥菌株、多粘菌素耐藥菌株。開展鏈脲菌素與9種抗菌藥物的體外聯(lián)合抗菌活性研究。

采用瓊脂稀釋法檢測鏈脲菌素對18個種屬(G^-菌14個種屬和G⁺菌4個種屬)共計37株細菌的最低抑菌濃度(MIC)，明確其抗菌譜。采用K-B紙片聯(lián)合藥敏實驗檢測鏈脲菌素與桿菌肽藥物組合對9個種屬共計15株細菌的聯(lián)合藥敏，以及鏈脲菌素與另外8種抗菌藥物組合對大腸埃希菌(包括耐藥菌株)的聯(lián)合藥敏。采用棋盤法體外聯(lián)合藥敏實驗定量檢測鏈脲菌素與桿菌肽藥物組合對產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)、碳青霉烯類耐藥、多粘菌素耐藥的大腸埃希菌聯(lián)合抗菌效應及聯(lián)合用藥指數(shù)。

首先，本發(fā)明提供了鏈脲菌素在抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌中的應用。

優(yōu)選的，所述革蘭氏陽性菌包括表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌。

優(yōu)選的，所述金黃色葡萄球菌包括甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌。

優(yōu)選的，所述腸球菌包括萬古霉素敏感腸球菌、萬古霉素耐藥腸球菌。

優(yōu)選的，所述革蘭氏陰性菌包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣克雷伯菌、粘質沙雷氏菌、弗勞地枸櫞酸菌、成團泛菌、普通變形桿菌、傷寒沙門菌、摩氏摩根氏菌、嗜麥芽窄食單胞菌、福氏志賀菌。