[發明專利]一種靶向補體蛋白發揮抗炎作用的PF-HA-diSE水凝膠及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202210129868.6
• 申請日: 2022-02-11
• 公開（公告）號: CN114259463B
• 公開（公告）日: 2023-03-28
• 發明（設計）人: 臧恒昌;李連;于宸;梁棟;李妍;吳奧麗;趙冰;魏曉穎;楊翠
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/10;A61K47/36;A61K31/7016;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 宋海海

本發明提供一種靶向補體蛋白發揮抗炎作用的PF?HA?diSE水凝膠及其制備方法與應用，屬于生物醫藥技術領域。本發明以PF127、HA為原料，通過酶解法制備魷魚來源的ΔUA?diSE，將三者配制成水凝膠，在室溫時呈流動的液體狀態，37℃形成固態凝膠狀。可維持ΔUA?diSE的緩慢釋放。體內外實驗表明，含有ΔUA?diSE的熱敏緩釋水凝膠具有一定的補體結合能力，能夠抑制炎癥，治療骨關節炎，亦為骨關節炎的治療提供了一種新的途徑，方法科學性高、可行性強，因此具有良好的實際應用價值。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種靶向補體蛋白發揮抗炎作用的PF-HA-diSE水凝膠及其制備方法與應用。

背景技術

公開該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本發明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。

骨關節炎(osteoarthritis,OA)是一種在人群中非常普遍且最常見的退行性關節疾病，導致疼痛和功能喪失，甚至殘疾，全世界約有2.5億人患有這種疾病。然而，該疾病的全球流行率和負擔仍在不斷增加，其直接和間接成本巨大且持續上升。一般來說，OA是一種全關節疾病，其結構被破壞并無法發揮作用，涉及關節軟骨、軟骨下骨、韌帶、關節囊、滑膜和關節周圍肌肉，最終導致關節衰竭。膝關節OA約占OA病例的85％，目前還沒有治愈方案，當醫療干預未能充分改善持續性衰弱癥狀時，甚至需考慮關節置換手術。研究表面補體系統與OA具有一定的相關性，如初始的軟骨損傷導致軟骨細胞外基質的成分如軟骨寡聚基質蛋白等的釋放，從而激活補體系統；補體刺激影響OA軟骨細胞炎癥和降解分子的表達，以及細胞膜攻擊復合體(C5b-9)在軟骨細胞表面的沉積等。

作為細胞外基質的成分，透明質酸(hyaluronic acid,HA)具有保持滑液潤滑、促進軟骨修復、改善關節功能的作用，具有生物相容性和生物降解性。HA是一種天然存在于關節的線性糖胺聚糖，具有高度親水性，能與水分子形成氫鍵，對關節潤滑起著重要的作用。在OA中，由于炎性因子滲出等原因，HA濃度會降低33％-50％，從而導致潤滑減少、壓力增大、軟骨損失。其在關節內注射是實現高藥物濃度的一種可能的解決方案，也是克服口服藥代動力學障礙的一種方法。硫酸軟骨素(chondroitin sulfate,CS)是一類由二糖單元組成的糖胺聚糖。研究表明，CS對腫瘤和炎癥等具有多種治療作用，它可作為安全的醫藥級和營養級產品使用。根據我們以往的工作，CS-E二糖(ΔUA-diSE)可以通過與補體成分相互作用，減輕病灶部位的炎癥反應，從而緩解OA，通過調節補體系統來達到抗炎作用，然而，ΔUA-diSE分子量(M_w＝605)較小，在骨關節內代謝速度快，而腹腔注射需大劑量給藥，因此對其劑型進行改造具有較強的意義。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供一種靶向補體蛋白發揮抗炎作用的PF-HA-diSE水凝膠及其制備方法與應用，本發明以PF127、HA為原料，通過酶解法制備魷魚來源的ΔUA-diSE，將三者配制成水凝膠，在室溫時呈流動的液體狀態，37℃形成固態凝膠狀?？删S持ΔUA-diSE的緩慢釋放。體內外實驗表明，含有ΔUA-diSE的熱敏緩釋水凝膠具有一定的補體結合能力，能夠抑制炎癥，治療OA，亦為OA的治療提供了一種新的途徑，方法科學性高、可行性強，因此具有良好的實際應用價值。

為實現上述技術目的，本發明采用的技術方案如下：

本發明的第一個方面，提供一種PF-HA-diSE水凝膠，所述水凝膠為熱敏緩釋水凝膠，其包含凝膠載體材料PF127，以及負載于凝膠載體材料上的HA以及ΔUA-diSE。