[發明專利]一種合成吲哚里西啶類生物堿的方法

在審

• 申請號: 202210126984.2
• 申請日: 2022-02-11
• 公開（公告）號: CN114409649A
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 楊春華;楊占濤;程云帆;余志強
• 申請（專利權）人: 安陽師范學院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 安陽金泰專利代理事務所(普通合伙) 41150
• 代理人: 王暉

一種合成吲哚里西啶類生物堿的方法，在氮氣氣氛下，將烯烴類化合物、催化劑溶于有機溶劑中，攪拌反應，反應結束后分離純化，即得到式II所示的吲哚里西啶生物堿。本反應中使用Cu(OTf)₂作催化劑，催化效率高，且操作簡單，產物轉化率高，可達80%以上，適用性廣，與現有合成方法相比，本發明方法最大的特點是快速高效。

技術領域

本發明涉及吲哚里西啶類生物堿的合成方法，具體涉及金屬催化條件下，通過烯烴的分子內環化胺化串聯反應，實現吲哚里西啶類化合物的合成，屬有機藥物化學技術領域。

背景技術

吲哚里西啶類生物堿是中草藥中重要的有效成分之一，具有顯著的生物活性，此類生物堿對對抗癌癥、腫瘤等疾病有著及其重要的作用。隨著科學家對癌癥等疾病的研究，對天然藥物也隨之重視起來，而吲哚里西啶生物堿在對抗疾病方面有著重要作用，例如娃兒藤堿具有良好的抗腫瘤、消炎等活性；偽石蒜堿對癌細胞的有氧氧化和無氧酵解有明顯的抑制作用；二氫石蒜堿有抗阿米巴痢疾的作用，降壓作用，對腦缺血再灌注損傷也有保護作用等。吲哚里西啶類化合物的合成往往需要多步才能實現，操作繁瑣，為滿足工業化生產需求，探索高效便捷的吲哚里西啶類生物堿的合成方法尤為必要。

發明內容

本發明的目的在于克服目前的吲哚里西啶類化合物合成中存在的上述問題，提供一種合成吲哚里西啶類生物堿的方法。

為實現本發明的目的，采用了下述的技術方案：一種合成吲哚里西啶類生物堿的方法，所述的吲哚里西啶類生物堿具有式Ⅱ所示的結構，在氮氣氣氛下，將式I所示的烯烴類化合物、催化劑溶于有機溶劑中，加熱攪拌反應，反應結束后分離純化，即得到式II所示的吲哚里西啶生物堿，反應式為：

，

反應式中， R¹為氫、或含有1-6個碳原子的烷基、或苯基；R²為氫、或含有1-6個碳原子的烷基、或苯基；R³為苯環上單取代、或多取代，所述銅催化劑采用Cu(OTf)₂，所述溶劑為甲苯。

進一步的； Cu(OTf)₂的摩爾用來量為烯烴摩爾量的20%。

本發明的積極有益技術效果在于：本反應中使用Cu(OTf)₂作催化劑，催化效率高，且操作簡單，產物轉化率高，可達 80%以上，適用性廣，與現有合成方法相比，本發明方法最大的特點是快速高效。

具體實施方式

為了更充分的解釋本發明的實施，提供本發明的實施實例，這些實施實例僅僅是對本發明的闡述，不限制本發明的范圍。

實施例1：

本實施例反應式：

向放置有磁力攪拌子的圓底燒瓶（20 mL）中，加入反應式中的原料化合物（1.0mmol）和三氟甲磺酸銅（0.2 mmol），用氮氣置換空氣三次后加入溶劑甲苯（10 mL），加熱至90±10℃攪拌反應12小時，用EDTA淬滅反應，乙酸乙酯萃取（10 mL× 3），合并有機相。有機相分別用EDTA和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，柱層析純化得到目標化合物（260 mg），產率為80%。

實施例2：

本實施例反應式：

向放置有磁力攪拌子的雞心瓶中加入反應式中的原料化合物（0.2 mmol）和三氟甲磺酸銅（0.04 mmol），用氮氣置換空氣三次后加入溶劑甲苯（2 mL），加熱至90±10℃攪拌反應12小時，用EDTA淬滅反應，乙酸乙酯萃取（5 mL× 3），合并有機相。有機相分別用EDTA和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，柱層析純化得到目標化合物4（26 mg），產率為64%。

實施例2：

本實施例反應式：