[發明專利]一種抑制劑在緩解嗎啡耐受中的應用

有效

• 申請號: 202210122547.3
• 申請日: 2022-02-09
• 公開（公告）號: CN114642730B
• 公開（公告）日: 2023-07-07
• 發明（設計）人: 姜春懿;劉文濤;萬莉
• 申請（專利權）人: 南京醫科大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K45/06;A61K31/7105;A61P25/04;C12Q1/02
• 代理公司: 蕪湖思誠知識產權代理有限公司 34138
• 代理人: 宦曉軍

本發明公開了一種抑制劑在緩解嗎啡耐受中的應用，將用于癌癥治療的EZH2抑制劑轉用于緩解嗎啡耐受，擴展了嗎啡耐受的治療靶點。本發明有效確證了EZH2靶標與嗎啡耐受之間的強關聯性，通過EZH2抑制劑能夠有效緩解嗎啡耐受，獲得了改善嗎啡耐受的全新靶標EZH2，為后續篩選緩解嗎啡耐受的藥物打下基礎。根據EZH2靶標與嗎啡耐受之間的關聯，將EZH2抑制劑成功應用于緩解嗎啡耐受。

技術領域

本發明涉及鎮痛藥物研發領域，特別涉及一種抑制劑在緩解嗎啡耐受中的應用。

背景技術

神經性病理性疼痛是由于影響外周或中樞軀體感覺神經系統的病變或疾病所致。神經病理性疼痛的例子包括疼痛性多發性神經病、帶狀皰疹后神經痛、三叉神經痛和中風后疼痛。臨床上，神經病理性疼痛的特征是自發的持續性或射痛，并在有害或非有害刺激后誘發放大的疼痛反應。外周神經損傷可導致慢性疼痛并最終導致神經病理性疼痛，神經病理性疼痛仍然是全世界最常見的疼痛疾病之一。慢性壓迫性損傷(CCI,chronicconstriction?injury)模型為更深入了解神經病理性疼痛提供了模型。

嗎啡作為阿片類藥物的代表藥物具有強大的鎮痛作用，是治療劇烈、圍手術期和慢性疼痛的主要藥物(1,2)。隨著疼痛的盛行，嗎啡在疼痛管理中的使用在過去幾十年顯著增加。然而，嗎啡的大量、頻繁使用會帶來嚴重的副作用，例如耐受性，即隨著藥物的重復使用，藥效降低，需要加大用藥劑量或者縮短給藥間隔，才能維持原有藥效。嗎啡耐受是目前臨床面臨的極具挑戰的問題。目前有大量關于嗎啡耐受機制的報道，主要包括阿片受體數量下調(3)、抑制性神經元的變化(4)以及神經炎癥(5)等。越來越多的研究表明，嗎啡耐受是一種包含多重行為和細胞適應性的現象，其中包括中樞神經系統中的細胞、突觸和網絡水平的神經元可塑性的改變。盡管嗎啡鎮痛作用是通過與疼痛神經回路中的μ受體的結合和信號傳導產生的，但是介導耐受性的具體細胞類型和受體仍然備受爭議。長期給予嗎啡能夠通過影響受體的磷酸化、信號傳導以及多聚化來調節神經元上μ受體的功能(6)。此外，已有另外一些研究表明，膠質細胞尤其是小膠質細胞是嗎啡耐受重要的驅動力，嗎啡通過與小膠質細胞所表達的μ受體結合激活小膠質細胞進而參與嗎啡耐受。然而，與之相悖的研究稱，小膠質細胞中缺乏μ受體，嗎啡通過結合并激活小膠質細胞表面TLR4-MD2信號參與嗎啡耐受，更令人困惑的是，嗎啡耐受并沒有因為TLR4的敲除而得到改善(7)。因此，神經元和膠質細胞在促發嗎啡耐受中的貢獻和分子機制仍然未得到解決，在基礎研究中，緩解嗎啡耐受的藥物主要有二甲雙胍(8)、利多卡因(9)、文拉法辛(10)以及雷帕霉素(10)等。但是目前在臨床上，并沒有公認的治療嗎啡耐受的特效藥。因此尋找一個安全有效的藥物緩解嗎啡耐受成為亟待解決的問題。嗎啡多用于癌癥治療引起的疼痛，然而隨著使用嗎啡時間的延長，嗎啡的鎮痛效果逐漸減弱從而影響癌癥的治療，令人欣喜的是，除了已有FDA批準上市的EZH2抑制劑(EPZ6438)用于治療癌癥，此外，多種EZH2抑制劑處于臨床二期研發階段，如CPI-1205、CPI-0209等。因此，若EZH2抑制劑既能治療癌癥也能緩解嗎啡耐受，將解決臨床一大難點。