[發明專利]一種篩選緩解嗎啡耐受藥物的方法

有效

• 申請號: 202210121632.8
• 申請日: 2022-02-09
• 公開（公告）號: CN114642744B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發明（設計）人: 姜春懿;劉文濤;萬莉
• 申請（專利權）人: 南京醫科大學
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K45/06;A61K31/428;A61K31/485;A61P25/04;G01N33/68
• 代理公司: 蕪湖思誠知識產權代理有限公司 34138
• 代理人: 宦曉軍

本發明公開了一種篩選緩解嗎啡耐受藥物的方法，采用TRPC5蛋白靶點作為篩選條件，篩選獲得TRPC5激動劑作為緩解嗎啡耐受藥物。本發明確認了TRPC5蛋白靶點與阿片類藥物耐受的直接關聯，利用TRPC5蛋白激動劑有效緩解嗎啡耐受，開創了阿片類藥物耐受治療的新靶點，TRPC5蛋白靶點與嗎啡耐受的強關聯也為篩選緩解嗎啡耐受藥物提供了便利。TRPC5蛋白激動劑與嗎啡共給藥可以緩解嗎啡耐受提示TRPC5蛋白激動劑可與阿片類藥物共同制劑形成鎮痛組合物，解決傳統阿片類鎮痛藥物的耐受問題。

技術領域

本發明涉及藥物篩選技術領域，特別涉及一種篩選緩解嗎啡耐受藥物的方法。

背景技術

嗎啡作為阿片類藥物的代表藥物具有強大的鎮痛作用，是治療劇烈、圍手術期和慢性疼痛的主要藥物(1,2)。隨著疼痛的盛行，嗎啡在疼痛管理中的使用在過去幾十年顯著增加。然而，嗎啡的大量、頻繁使用會帶來嚴重的副作用，例如耐受性，即隨著藥物的重復使用，藥效降低，需要加大用藥劑量或者縮短給藥間隔，才能維持原有藥效。嗎啡耐受是目前臨床面臨的極具挑戰的問題。目前有大量關于嗎啡耐受機制的報道，主要包括阿片受體數量下調(3)、抑制性神經元的變化(4)以及神經炎癥(5)等。越來越多的研究表明，嗎啡耐受是一種包含多重行為和細胞適應性的現象，其中包括中樞神經系統中的細胞、突觸和網絡水平的神經元可塑性的改變。盡管嗎啡鎮痛作用是通過與疼痛神經回路中的μ受體的結合和信號傳導產生的，但是介導耐受性的具體細胞類型和受體仍然備受爭議。長期給予嗎啡能夠通過影響受體的磷酸化、信號傳導以及多聚化來調節神經元上μ受體的功能(6)。此外，已有另外一些研究表明，膠質細胞尤其是小膠質細胞是嗎啡耐受重要的驅動力，嗎啡通過與小膠質細胞所表達的μ受體結合激活小膠質細胞進而參與嗎啡耐受。然而，與之相悖的研究稱，小膠質細胞中缺乏μ受體，嗎啡通過結合并激活小膠質細胞表面TLR4-MD2信號參與嗎啡耐受，更令人困惑的是，嗎啡耐受并沒有因為TLR4的敲除而得到改善(7)。因此，神經元和膠質細胞在促發嗎啡耐受中的貢獻和分子機制仍然未得到解決，在基礎研究中，緩解嗎啡耐受的藥物主要有二甲雙胍(8)、利多卡因(9)、文拉法辛(10)以及雷帕霉素(10)等。但是目前在臨床上，并沒有公認的治療嗎啡耐受的特效藥。因此尋找一個安全有效的藥物緩解嗎啡耐受成為亟待解決的問題。

傷害感受是初級傳入神經纖維的傷害感受器傳遞疼痛信號的過程，這些神經纖維對傷害性刺激特異反應。疼痛的調控是一個非常復雜的過程，一般認為，谷氨酸(Glu)和神經肽類物質如P物質(SP)是傷害性感覺傳入神經末梢的主要遞質，兩者同時釋放，作用于突觸后膜的NMDA受體和AMPA受體從而將痛覺傳遞給下一級神經元。嗎啡作為外源性的鎮痛物質，通過結合阿片受體引起神經細胞膜上的離子通道受到抑制或者激活，引起離子的跨膜轉運，發揮鎮痛作用。嗎啡作用于μ受體通過興奮電壓門控鉀離子通道，增強鉀離子的外流，使細胞膜發生超極化，降低細胞興奮性，使神經末梢神經遞質如谷氨酸等興奮性神經遞質釋放減少，從而發揮鎮痛作用。GABA是重要的中樞神經系統抑制性神經遞質，在神經元中合成，在鈣離子的作用下以囊泡的形式出胞并釋，GABAB受體存在于神經元的突觸前及突觸后部位，介導抑制性效應，在腦內參與許多的生理活動和病理變化，包括認知損害、癲癇、痙攣以及藥物成癮等。位于突觸前的GABAB受體被激活后，主要通過偶聯Gi/o-型蛋白而阻滯鈣通道，減少鈣內流，抑制興奮性神經遞質Glu的釋放；位于突出后膜的GABAB受體被激活后，通過G蛋白偶聯鉀電導，增加鉀外流，進而起到鎮痛作用。此外，環磷酸腺苷(cAMP)是觸發細胞和神經元長期變化的關鍵細胞內第二信使，這種長期變化被認為對學習和記憶等生理功能和包括慢性疼痛在內的病理過程很重要。目前已有研究表明(4)，阿片類藥物能夠抑制腹外側導水管周圍灰質(vIPAG)中突觸前GABA的釋放，從而抑制下行抗傷害感受通路的激活，參與阿片類藥物的耐受性；而這種耐受性正是與cAMP的上調密切相關。