[發明專利]一種奧扎莫德中間體電化學制備方法

在審

• 申請號: 202210118106.6
• 申請日: 2022-02-08
• 公開（公告）號: CN114411184A
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 胡艾希;王曼;劉宇陽;葉姣
• 申請（專利權）人: 湖南大學
• 主分類號: C25B3/25
• 分類號: C25B3/25;C25B3/05;C25B3/09;C07C253/30;C07C255/58
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本發明涉及奧扎莫德中間體(Ⅰ)的電還原制備方法，在堿性溶液中，4?氰基?2,3?二氫?1?茚酮肟(A)經電還原方法制得奧扎莫德中間體(Ⅰ)及其鹽酸鹽：在分隔式電解槽中，以4?氰基?2,3?二氫?1?茚酮肟(A)的堿性溶液與有機溶劑組成陰極電解液，陽極電解液為堿性溶液，經電還原反應得到奧扎莫德中間體(Ⅰ)的陰極電解產物。

技術領域

本發明涉及奧扎莫德中間體的電還原制備新方法，具體是4-氰基-2,3-二氫-1-茚酮肟(A)經電還原制備奧扎莫德中間體(Ⅰ)及其鹽酸鹽的方法。

背景技術

奧扎莫德(又名奧扎莫德，化學名(S)-5-(3-(1-((2-羥基乙基)氨基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-異丙氧基苯甲腈，英文名Ozanimod)是一種選擇性1-磷酸鞘氨醇(S1P)受體調節劑，可選擇性地高親和力結合S1P亞型1(S1P 1)和5(S1P 5)，誘導外周血淋巴細胞隔離，能夠減少活化的淋巴細胞循環到胃腸道的數量。由美國Scripps研究所和美國Celgene公司聯合開發的一種潛在的治療多發性硬化癥(MS)及潰瘍性結腸炎(UC)的藥物

多發性硬化癥(MS)是一種慢性炎癥性、神經退行性、中樞神經系統(CNS)疾病，與神經元髓鞘的破壞有關，導致出現大的局灶性病變，進而導致軸突損傷。MS最常見的表現為復發-緩解型MS(RRMS)表型。盡管復發性MS(RMS)患者在急性發作后可能會康復，但隨著時間的推移，殘存殘障的惡化可能會累積。

潰瘍性結腸炎(UC)是一種病因尚不明的慢性、非特異性潰瘍性結腸和直腸炎癥性疾病，病變局限于大腸黏膜及黏膜下層。病變多位于乙狀結腸和直腸，也可延伸至降結腸，甚至整個結腸。病程漫長，常反復發作，臨床表現為腹瀉、腹痛、粘液膿血便。本病見于任何年齡，以20～30歲最多見。

(S)-1-氨基-4-氰基-2,3-二氫茚(S-Ⅰ)是合成奧扎莫德的重要中間體，同時對于制備含吡啶基的β2-腎上腺素受體激動劑——羧酰胺類藥物也很重要，該類藥物可用于治療炎癥、過敏癥，肺部疾病，呼吸窘迫綜合征7和COVID-19等。

奧扎莫德的制備方法：Esther等[Selective sphingosine 1 phosphatereceptor modulators and methods of chiral synthesis，WO2011060392(A1)，2011.05.19]選擇4-氰基-2,3-二氫-1-茚酮(A)與(S)-叔丁基亞磺酰胺反應，生成的席夫堿(B)用硼氫化鈉還原，得到關鍵中間體(Ⅵ)，Ⅵ脫去(S)-叔丁基亞磺酰基，得到伯胺中間體(C＝S-Ⅰ)鹽酸鹽，S-Ⅰ在叔丁氧羰基Boc保護下得到(D)，中間體(D)用(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷進行N-烷基化得到(E)，在其氰基上引入羥胺得到的(F)用苯甲酸衍生物生成1,2,4-噁二唑環(G)。最后部分的叔丁基二甲基硅烷裂解和脫保護得到奧扎莫德。制備反應如下：

奧扎莫德中間體——(S)-1-氨基-4-氰基-2,3-二氫茚(S-Ⅰ)的化學還原制備方法：Loewe等[對映選擇性生物催化制備4-氰基取代的1-氨基茚滿和奧扎莫德，CN111971398A，2020.11.20]描述了4-氰基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮肟在氬氣和乙酸中，選擇鋅粉還原，底物∶鋅粉摩爾比為1∶5，室溫反應86h，制得1-氨基-4-氰基-2,3-二氫茚，收率42％；1-氨基-4-氰基-2,3-二氫茚在2-甲基四氫呋喃中，選擇甲氧基乙酸乙酯作為酰基供體，在脂肪酶催化下，60℃反應20h，制得(S)-1-氨基-4-氰基-2,3-二氫茚(S-Ⅰ)，轉化率58％。