[發(fā)明專利]AKI治療劑及DMXAA在制備該治療劑中的應(yīng)用

在審

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• 申請日: 2022-02-07
• 公開（公告）號: CN115282140A
• 公開（公告）日: 2022-11-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 公偉;賈占軍;張玥;張愛華;黃松明;陸玲玲;劉偉華;周鈺;于曉文;楊運文;夏薇薇;李樹珍
• 申請（專利權(quán)）人: 南京市兒童醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61K33/243;A61P13/12;A61P35/00
• 代理公司: 武漢大楚知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 42257
• 代理人: 楊旭瑞

本發(fā)明涉及2,5?己酮可可堿在制備急性腎損傷治療劑中的應(yīng)用，還涉及包含2,5?己酮可可堿的急性腎損傷治療劑，以及包含該急性腎損傷治療劑的用于治療實體瘤的藥劑組。順鉑是腫瘤治療中十分常用的化療藥劑，但是順鉑施用導(dǎo)致的并發(fā)癥急性腎損傷對患者健康損害嚴(yán)重。本發(fā)明證實2,5?己酮可可堿可治療和緩解因順鉑施用導(dǎo)致的急性腎損傷，為化療中緩解該并發(fā)癥提供了潛在新藥。通過本發(fā)明可預(yù)期，可在化療中將2,5?己酮可可堿與順鉑聯(lián)用，從而在殺傷腫瘤的過程中減輕甚至消除急性腎損傷。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及腫瘤及其并發(fā)癥的治療領(lǐng)域，更特別得，涉及2,5-己酮可可堿在制備急性腎損傷治療劑中的應(yīng)用，以及含有2,5-己酮可可堿的急性腎損傷治療劑。

背景技術(shù)

順鉑是臨床常用的廣譜抗癌藥物，對肺癌、鼻咽癌、卵巢癌等多種實體腫瘤均具有抑制作用。順鉑的腎臟轉(zhuǎn)運受近端小管轉(zhuǎn)運蛋白調(diào)節(jié)，在腎近端小管上皮細(xì)胞中積累導(dǎo)致細(xì)胞損傷甚至死亡。所以，接受順鉑化療的患者中，有很多會表現(xiàn)出急性腎損傷(AKI)的并發(fā)癥。

2,5-己酮可可堿(DMXAA，又名伐地美生)，結(jié)構(gòu)如式I所示，被發(fā)現(xiàn)可以特異性地破壞腫瘤血管，因此作為血管損傷劑被用于癌癥治療中。從現(xiàn)有研究來看，DMXAA還可以激活固有免疫系統(tǒng)、刺激炎癥因子TNF、IL-6等和趨化因子MIP-1α、IP-10等的生成，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤特異性的炎癥反應(yīng)，因而可作為抑制腫瘤的潛在藥物。此外，科研人員還發(fā)現(xiàn)，DMXAA可以激活STING(TMEM173)蛋白，因此被用作STING的激動劑。有研究表明，STING蛋白具有抗腫瘤的作用，但是，其介導(dǎo)的炎癥與凋亡同樣導(dǎo)致包括AKI在內(nèi)的多種臟器損傷。并且，已有研究顯示，STING的抑制劑C-176和H-151均可明確緩解順鉑誘導(dǎo)的AKI。因此，從現(xiàn)有的理論上而言，DMXAA的施用很可能會加劇順鉑誘導(dǎo)的AKI。

發(fā)明內(nèi)容

我們在研究DMXAA的過程中，意外地發(fā)現(xiàn)，DMXAA的施用不僅沒有加劇順鉑誘導(dǎo)的AKI，甚至對AKI具有顯著的緩解和治療作用。基于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了2,5-己酮可可堿在制備急性腎損傷治療劑中的應(yīng)用。

在一個具體實施方案中，所述急性腎損傷為順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷。

本發(fā)明還提供了包含2,5-己酮可可堿的急性腎損傷治療劑。

在一個具體實施方案中，所述急性腎損傷為順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷。

在一個具體實施方案中，所述急性腎損傷治療劑的溶劑為10％的吐溫-80。

本發(fā)明還提供了一種用于治療實體瘤的藥劑組合，包括順鉑和急性腎損傷治療劑，所述急性腎損傷治療劑為2,5-己酮可可堿。

順鉑是腫瘤治療中十分常用的化療藥劑，但是順鉑施用導(dǎo)致的并發(fā)癥AKI對患者健康損害嚴(yán)重。本發(fā)明證實DMXAA可治療和緩解因順鉑施用導(dǎo)致的AKI，為化療中緩解該并發(fā)癥提供了潛在新藥。通過本發(fā)明可預(yù)期，可在化療中將DMXAA與順鉑聯(lián)用，從而在殺傷腫瘤的過程中減輕甚至消除AKI。

附圖說明

圖1為三個組的小鼠血清BUN與Scr含量統(tǒng)計圖。

圖2為三個組的小鼠腎組織HE染色照片(20倍)。

圖3為三個組的小鼠腎組織TUNEL染色照片。

圖4為三個組的小鼠腎組織中的KIM1與NGAL的免疫印跡染色照片。

圖5為三個組的小鼠血清中TNF-α含量統(tǒng)計圖。

具體實施方式

以下結(jié)合附圖對本發(fā)明的原理和特征進(jìn)行描述，所舉實例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的范圍。

1.小鼠模型構(gòu)建