[發明專利]一種基于2D分子描述符的PAHs致癌性預測方法及預測模型

在審

• 申請號: 202210115726.4
• 申請日: 2022-02-07
• 公開（公告）號: CN114530213A
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發明（設計）人: 孫國輝;李非凡;陳碩;趙麗嬌;鐘儒剛
• 申請（專利權）人: 北京工業大學
• 主分類號: G16C20/30
• 分類號: G16C20/30;G01N33/50
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 王春霞

本發明公開了一種基于2D分子描述符的PAHs致癌性預測方法及預測模型。本發明根據OECD原則，基于簡單的2D分子描述符，進行了化學計量學QSAR建模以預測PAHs對嚙齒動物的致癌性。使用多個統計驗證標準建立和驗證了六個針對雌性大鼠、雄性大鼠、雌性小鼠、雄性小鼠以及大鼠和小鼠的PAHs致癌性的QSAR模型。機制分析清楚地表明了描述符與致癌性的相關性，不同模型中同時存在的一些描述符表明可能存在類似的作用機制。此外，本發明還建立了兩個iQCCR模型，用于填充種間數據空白。本發明利用QSAR模型和iQCCR模型應用于數百種未經測試的PAHs的致癌性預測，對每個分子的預測質量進行了評估，可以根據PAHs的致癌效力篩選出優先級化合物，因此對于監管框架下的風險評估具有重要意義。

技術領域

本發明涉及一種基于2D分子描述符的PAHs致癌性預測方法及預測模型，屬于化合物致癌性預測技術領域。

背景技術

在全球各國中癌癥是造成死亡的主要原因之一，也是延長壽命的關鍵因素。根據世衛組織《2020年全球健康評估》，在185個國家中，其中，癌癥是112個國家中70歲以下人群死亡的第一或第二大死因，是23個國家中70歲以下人群死亡的第三或第四大死因。事實上，許多癌癥死亡可歸因于潛在的可改變的風險因素，如果能夠對致癌物和致癌機制充分理解，并做出有效的預防策略，就可以避免一半的腫瘤發生。在這些風險因素中，接觸外源性化學品是非常重要的因素之一。IARC(國際癌癥研究機構)列出了很多對人類有致癌危害的環境因素，包括許多被作為致癌物的有機化合物。化學致癌物是指凡能引起動物和人類腫瘤、增加其發病率或死亡率的化合物。

多環芳烴(PAHs)是一種重要的環境有機污染物，通常含有兩個或兩個以上苯環(稠環和非稠環)，由于它們是化學致癌物的最大類別，因此受到廣泛關注。例如，IARC已將幾種PAHs確定為1類(例如苯并[a]芘、聯苯胺)或2A類(例如1-硝基芘、四溴雙酚A)致癌物。一些含有PAHs的混合物，例如顆粒物PM2.5和柴油發動機廢氣，也被IARC歸類為第1類致癌物。另一方面，PAHs難以分解，因此它們在環境(空氣、水、土壤、沉積物和食物)中廣泛分布。除了致癌性外，還觀察到了PAHs的其他不良反應，如內分泌干擾、急性毒性、過敏反應和皮膚或眼睛刺激。在這種情況下，PAHs會通過污染空氣、水體和食物對環境和公眾健康造成潛在危害。

通常，致癌物的鑒定來自人類流行病學調查、動物長期生物學分析、致突變性試驗、毒代動力學以及相關的癌癥機制研究。長期動物生物測定是確定化學品致癌性的常用方法，最終目的是評估其對人類的致癌風險。受多種因素的影響，可用的化學品的人類致癌性數據較少。在現階段，人們對嚙齒類動物致癌性的了解僅依賴于致癌性研究的數據。然而，用于研究致癌性的動物實驗方法存在以下局限性：耗時(通常為18～36個月)，且單一標準測試極其昂貴；動物福利和倫理問題，其必須涉及大量動物才能保證統計上具有顯著結果。

鑒于社會和經濟方面的壓力越來越大，減少動物試驗并支持3R原則(減少、替換、優化)，因此大規模動物試驗不適合用于大量化學品致癌性的鑒定。因此，定量構效關系(QSAR)等計算機模擬方法被視為潛在的毒性預測的替代方法。QSAR預測可用于篩選目的，在藥物開發的早期階段，甚至在化學合成之前對化學品進行優先級排序，尤其在制藥行業，通過QSAR可初步篩選出具有致癌性的候選藥物，就可以避免后期無法計算的成本損失。目前，一些國際立法、機構和組織支持、認可和推薦在監管框架下使用QSAR方法進行毒性預測，例如歐盟REACH(化學品注冊、評估、授權和限制)立法、ICH(國際人用藥品注冊技術協調會)、M7指南、美國食品藥品監督管理局(FDA)、美國環保署(EPA)、歐洲替代方法驗證中心(ECVAM)、有毒物質和疾病登記機構(ATSDR)、歐洲藥品評估機構(EU-EMEA)、歐洲化學品管理局(ECHA)、制藥和醫療器械管理局(Japan-PMDA)、澳大利亞環境局(AEA)等。為了增加QSAR模型的接受度，OECD(經濟合作與發展組織)專門制定了QSAR驗證的五項原則供監管使用，包括：定義明確的終點；明確的算法；明確的適用范圍；適當的擬合度、穩健性和預測能力；如果可能，要對毒性機理做出解釋。