[發(fā)明專(zhuān)利]一種分離檢測(cè)硫酸特布他林注射液及其雜質(zhì)的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210112634.0
• 申請(qǐng)日: 2022-01-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114460217B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-06-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 諸葛明;陳軼嘉;范東東;蔡廣讀;李艷;韓上上;馬昕;黃燕斌;庹皓;李元飛
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 杭州沐源生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): G01N30/88
• 分類(lèi)號(hào): G01N30/88
• 代理公司: 北京精金石知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11470
• 代理人: 朱寶莉

本發(fā)明屬于醫(yī)藥檢測(cè)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種分離檢測(cè)硫酸特布他林注射液及其雜質(zhì)的方法。包括如下步驟：采用HPLC法，以十八烷基鍵合硅膠為填料，采用流動(dòng)相A和流動(dòng)相B進(jìn)行梯度洗脫，進(jìn)入檢測(cè)器進(jìn)行檢測(cè)；所述雜質(zhì)為3，5?二羥基苯甲醛，其中，所述流動(dòng)相A為高氯酸鹽與磷酸鹽的混合溶液；流動(dòng)相B為甲醇。該檢測(cè)方法專(zhuān)屬性強(qiáng)、精密度高、準(zhǔn)確性好、操作方便，可有效控制藥品品質(zhì)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥檢測(cè)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種分離檢測(cè)硫酸特布他林注射液及其雜質(zhì)的方法。

背景技術(shù)

硫酸特布他林是一種主要用于治療支氣管哮喘、哮喘性支氣管炎和慢性阻塞性肺部疾病時(shí)的支氣管痙攣的藥物，又名間羥舒喘靈、舒丁喘寧。該物質(zhì)是一種高選擇性腎上腺素受體激動(dòng)劑。可舒張支氣管平滑肌、抑制內(nèi)源性致痙攣物質(zhì)的釋放及內(nèi)源性介質(zhì)引起的水腫，提高支氣管粘膜纖毛上皮廓清能力，也可舒張子宮平滑肌。對(duì)心臟副作用小，對(duì)伴有高血壓、冠心病等心血管疾病的患者亦可使用。

硫酸特布他林注射液可用于治療支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、肺氣腫等疾病，在臨床上有重要作用。

硫酸特布他林——(±)-α-[(叔丁氨基)甲基]-3,5-二羥基苯甲醇硫酸鹽(2:1)結(jié)構(gòu)式如下：

ChP2020、EP10.0/BP2020、USP-NF2021、JP17中列出的現(xiàn)有技術(shù)中硫酸特布他林及其注射液中的雜質(zhì)如下：

其中，雜質(zhì)A為3，5-二羥基苯甲酸；雜質(zhì)B為(R)-2-異丙基-4，6，8-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉、雜質(zhì)C為3，5-二羥基-ω-叔丁氨基苯乙酮；雜質(zhì)D為3，5-二羥基-ω-(N-苯甲基)叔丁氨基苯乙酮。

然而，在硫酸特布他林注射液研發(fā)過(guò)程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新雜質(zhì)，該新雜質(zhì)在本品中的含量在0.5％以上，在放置過(guò)程有明顯增長(zhǎng)，在高溫條件下增長(zhǎng)尤為明顯，會(huì)影響本品質(zhì)量。本品日最大劑量為2.5mg，根據(jù)ICH指導(dǎo)原則Q3B，本品雜質(zhì)鑒定限為0.5％，故需確證該雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，并對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行完整研究并嚴(yán)格控制，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。ChP2020、EP10.0/BP2020、USP-NF2021、JP17中收載的硫酸特布他林有關(guān)物質(zhì)方法基本一致，對(duì)該方法進(jìn)行重現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)在該體系下3，5-二羥基苯甲醛與主峰分離較差。實(shí)現(xiàn)硫酸特布他林注射液中各雜質(zhì)的檢出和分離，保證方法的專(zhuān)屬性，在制劑的質(zhì)量控制方面具有重要的現(xiàn)實(shí)意義，故重新開(kāi)發(fā)硫酸特布他林注射液有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法。

因此，本發(fā)明的目的在于：(1)針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)一種新的硫酸特布他林注射液中的雜質(zhì)，該雜質(zhì)的發(fā)現(xiàn)有利于對(duì)硫酸特布他林注射液進(jìn)行質(zhì)量控制，從而解決產(chǎn)品的安全性問(wèn)題；(2)提供一種HPLC法分離測(cè)定硫酸特布他林注射液中有關(guān)物質(zhì)的方法，該方法能有效分離測(cè)定硫酸特布他林注射液中的上述雜質(zhì)及其他各雜質(zhì)的含量，方法靈敏度高、專(zhuān)屬性好、精密度高、準(zhǔn)確性好，檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確可靠。

發(fā)明內(nèi)容

為克服以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種分離檢測(cè)硫酸特布他林注射液及其雜質(zhì)的方法，該檢測(cè)方法專(zhuān)屬性強(qiáng)、精密度高、準(zhǔn)確性好、操作方便，可有效控制藥品品質(zhì)。

為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：

一種硫酸特布他林注射液中雜質(zhì)的分離檢測(cè)方法，包括如下步驟：

采用HPLC法，以十八烷基鍵合硅膠為填料，采用流動(dòng)相A和流動(dòng)相B進(jìn)行梯度洗脫，進(jìn)入檢測(cè)器進(jìn)行檢測(cè)；所述雜質(zhì)為3，5-二羥基苯甲醛。

其中，所述流動(dòng)相A為高氯酸鹽與磷酸鹽的混合溶液；流動(dòng)相B為甲醇。

優(yōu)選地，所述混合溶液中，高氯酸鹽選自高氯酸鈉、高氯酸鉀，磷酸鹽選自磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和磷酸氫二鉀中的任一種或多種。