[發明專利]PSD-95 GK結構域作為神經保護靶點的用途

在審

• 申請號: 202210102478.X
• 申請日: 2022-01-27
• 公開（公告）號: CN114533874A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 王璽玫
• 申請（專利權）人: 北京和輿醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K38/10;A61K47/64;A61P25/00;A61P9/10;C07K7/08;C07K19/00
• 代理公司: 北京市萬慧達律師事務所 11111
• 代理人: 張育唐

提供了PSD?95 GK結構域作為神經保護靶點的用途，并提供了以PSD?95 GK結構域為作用靶點的藥物在制備神經保護藥物中的用途。以PSD?95 GK結構域為作用靶點的藥物包括多肽，多肽的序列包括靶向PSD?95 GK結構域的序列，并可包括穿膜序列。提供了靶向PSD?95 GK結構域的多肽。其與PSD?95 GK結構域有較好的結合能力，可作為探究PSD?95 GK結構域生理功能的工具，并可作為作用于PSD?95 GK結構域的神經保護藥物的先導化合物，對于醫學研究和藥物開發具有重大價值。

技術領域

本申請涉及生物醫藥領域，具體涉及PSD-95 GK結構域作為神經保護靶點的用途。

背景技術

腦卒中是世界第二大死亡原因，也是中國的主要死亡原因。缺血性腦卒中占腦卒中的60-70％，具有高發病率、高死亡率及高致殘率的特點，是重大公共健康問題。目前臨床常以rt-PA靜脈溶栓結合機械取栓的方式實現血管再通，但缺血再灌注損傷的存在使得即使在時間窗內進行血管再通也無法有效緩解神經功能的損傷。

突觸后致密物95(postsynaptic density-95,PSD-95)，屬于膜相關鳥苷酸激酶(membrane associated guanylate kinase,MAGUK)超家族，主要定位于興奮性突觸的突觸后致密物(postsynaptic density,PSD)。PSD-95由3個PDZ(PSD-95/Discs large/zonaoccludens-1)結構域、一個SH3(Ser homology 3)結構域和一個失去催化功能的鳥苷酸激酶(guanylate kinase，GK)結構域組成。研究表明，PSD-95介導的蛋白質機器在缺血再灌注損傷中發揮著重要作用。一方面，腦缺血后谷氨酸大量蓄積，誘使NMDA受體過度活化，促進NMDAR-PSD-95-nNOS蛋白質機器的形成。在這一過程中PSD-95通過其PDZ1和PDZ2結構域分別與NMDA受體的NR2B亞基及神經元型一氧化氮合酶(nNOS)發生相互作用。這一蛋白質機器的形成會導致nNOS激活而產生大量NO，其與卒中后細胞內大量氧自由基結合生成氧亞硝酸鹽(ONOO-)，最終導致細胞死亡。另一方面，谷氨酸可以激活KA受體并引發KAR-PSD95-MLK3蛋白質機器的形成。這一蛋白質機器由PSD-95 PDZ結構域與KA受體的GluR6亞基相互作用并通過SH3結構域與MLK3發生相互作用形成。此蛋白質機器的形成進而導致MLK3和JNK的磷酸化水平升高，最終激活Caspase 3而引發細胞的凋亡。上述研究提示在腦缺血再灌注損傷過程中，PSD-95通過招募相關分子而形成蛋白質機器最終導致了細胞的死亡。許多破壞腦缺血再灌注損傷過程中蛋白質機器形成的化合物均被證明具有一定的神經保護作用。尤其破壞NMDAR與PSD-95相互作用的多肽NA-1具有明顯的神經保護作用以及極強的成藥性，被認為開啟了神經保護劑的“春天”。但臨床研究發現NA-1會被rt-PA裂解失活，這在一定程度上限制了其應用。

GK結構域作為PSD-95的重要組成部分，被認為是與其他蛋白發生相互作用的重要結合位點。但其生理及病理情況下的功能目前尚未明確。

發明內容

在一些實施方式中，本申請提供了PSD-95 GK結構域作為神經保護靶點的用途。在一些實施方式中，本申請的PSD-95 GK結構域是作為神經保護靶點。