[發(fā)明專利]用于鑒別膿毒癥感染類型的生物標(biāo)志物以及成套用具

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210100737.5
• 申請(qǐng)日: 2022-01-27
• 公開（公告）號(hào): CN114428136A
• 公開（公告）日: 2022-05-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王靜;李克峰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院
• 主分類號(hào): G01N30/02
• 分類號(hào): G01N30/02;G01N30/06;G01N30/72;G01N33/68;G16B20/00;G16B40/00;G16H50/20;G16H70/60
• 代理公司: 北京天昊聯(lián)合知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11112
• 代理人: 高釗;常海濤

本發(fā)明提供了血液代謝產(chǎn)物在制備用于區(qū)分膿毒癥感染類型的生物標(biāo)志物中的應(yīng)用以及相關(guān)的成套用具，其中所述血液代謝產(chǎn)物包含4?吡哆酸、膽固醇硫酸酯、硫酸吲哚、L?同型半胱氨酸、琥珀酰膽堿肉堿、磷酸烯醇丙酮酸、縮醛磷脂(p18:0/20:4)、尿苷、牛磺酸和黃苷中的至少一者。所述生物標(biāo)志物能夠有效地區(qū)分膿毒癥的微生物感染類型，指導(dǎo)臨床快速采取有效的治療方案，減少膿毒癥的死亡率，具有無創(chuàng)、準(zhǔn)確、早期、并且精確度高的優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及疾病的診斷領(lǐng)域，尤其涉及一種用于膿毒癥的診斷的生物標(biāo)志物以及相關(guān)的成套用具，例如診斷試劑盒。

背景技術(shù)

膿毒癥是由宿主對(duì)感染反應(yīng)失控導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙。膿毒癥是當(dāng)今危重病醫(yī)學(xué)面臨的棘手問題，已成為危重患者死亡的主要原因之一。膿毒癥也是目前正在全球大流行的COVID-19新型冠狀病毒感染致死的重要原因。

膿毒癥感染病原體的快速鑒別，是臨床上制定精準(zhǔn)治療方案的重要依據(jù)。膿毒癥主要病原體包括細(xì)菌、真菌、病毒及寄生蟲，能否及時(shí)識(shí)別感染病原體并給予目標(biāo)性抗感染治療與膿毒癥患者預(yù)后息息相關(guān)。臨床上膿毒癥早期診斷、治療和預(yù)后判斷都比較困難，根本原因在于目前臨床上仍缺乏能早期預(yù)警、有效診斷、評(píng)估預(yù)后并針對(duì)性指導(dǎo)膿毒癥治療的有效手段。目前臨床上主要還是依靠微生物培養(yǎng)法，這種方法存在著培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)(一般幾天時(shí)間)，假陽(yáng)性和假陰性率較高的缺點(diǎn)。由于治療延誤或抗感染方案選擇不當(dāng)，導(dǎo)致膿毒癥病死率居高不下。因此，早期、快速、正確識(shí)別不同病原體導(dǎo)致的膿毒癥，并及時(shí)給予有效抗菌藥物和目標(biāo)導(dǎo)向治療仍然是提高膿毒癥搶救成功率的關(guān)鍵。

近年基于蛋白或核酸診斷的新技術(shù)已提高了病原體識(shí)別的敏感性并縮短了培養(yǎng)時(shí)間，但感染病原體的診斷時(shí)間始終嚴(yán)重滯后于患者治療需求的時(shí)間窗?；谏飿?biāo)記物的病原體診斷能在膿毒癥起病早期起到一定輔助作用，目前應(yīng)用較多的臨床標(biāo)記物是C反應(yīng)蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)，但CRP和PCT不能區(qū)分感染種類和病原體類型，進(jìn)而指導(dǎo)用藥。

膿毒癥的出現(xiàn)，是機(jī)體、病原體和環(huán)境之間復(fù)雜相互作用的結(jié)果。膿毒癥發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜且存在異質(zhì)性，在該病發(fā)生發(fā)展的不同階段，機(jī)體多系統(tǒng)、多器官、多層次的生理、病理和代謝穩(wěn)態(tài)均發(fā)生了顯著適應(yīng)性改變，表現(xiàn)為機(jī)體在毒物或代謝終產(chǎn)物清除、微循環(huán)和細(xì)胞功能上發(fā)生障礙，并隨著細(xì)胞損傷的進(jìn)一步發(fā)展直至穩(wěn)態(tài)無法恢復(fù)而引發(fā)多器官功能障礙導(dǎo)致死亡。近來研究表明，不同類型的病原體感染可導(dǎo)致機(jī)體在炎癥-抑炎平衡、凝血-抗凝平衡、初期-中晚期病原體群落平衡和合成-分解代謝平衡等多個(gè)層次產(chǎn)生差異化調(diào)節(jié)應(yīng)答，即病原體相關(guān)特異性分子模式(PAMPs)。同時(shí)機(jī)體的免疫水平及能力、基因多態(tài)性和機(jī)體對(duì)病原或毒素的某些特殊反應(yīng)性也是導(dǎo)致該病的重要因素。

膿毒癥感染過程大致可分為四個(gè)階段。1)固有免疫階段(感染初期)。即病原入侵機(jī)體后，首先激活固有免疫，固有免疫細(xì)胞被激活，炎癥因子釋放。如果此時(shí)病原體被免疫細(xì)胞或藥物清除干凈，則疾病再不發(fā)展。2)炎癥反應(yīng)爆發(fā)階段(感染中期)。如果病原體在一定時(shí)期內(nèi)未被清除，炎癥反應(yīng)會(huì)通過多條信號(hào)通路被級(jí)聯(lián)放大進(jìn)入爆發(fā)階段，造成機(jī)體組織細(xì)胞損傷，尤其是免疫細(xì)胞的嚴(yán)重?fù)p傷。3)當(dāng)組織細(xì)胞損傷持續(xù)積累，影響進(jìn)一步加大，機(jī)體代償能力進(jìn)一步衰弱，則進(jìn)入膿毒癥初期。4)免疫抑制階段(膿毒癥中晚期)。該階段免疫細(xì)胞受到持續(xù)損傷無法逆轉(zhuǎn)而進(jìn)入免疫抑制狀態(tài)，病原體清除能力嚴(yán)重降低并可能引發(fā)二重感染，進(jìn)一步加重組織細(xì)胞不可逆損傷而最終導(dǎo)致休克、多器官功能衰竭甚至死亡。

雖然早期炎癥反應(yīng)向爆發(fā)階段過度的關(guān)鍵“拐點(diǎn)事件”尚不清楚，然而由于炎癥反應(yīng)過程需要消耗很多物質(zhì)和能量，可以確定伴隨著這一“事件”，機(jī)體的代謝平衡發(fā)生了顯著改變，進(jìn)而也導(dǎo)致血清代謝譜發(fā)生變化。即機(jī)體的這些應(yīng)答變化，可動(dòng)態(tài)而精確地反映在患者血清代謝譜中。因此可利用血液靶向代謝組學(xué)手段，利用患者的代謝組差異，在起病早期就對(duì)潛在高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行預(yù)警、對(duì)主要病原體進(jìn)行快速鑒定。