[發明專利]羥基萘酮-苯硼酸類化合物、制備方法和用途

有效

• 申請號: 202210100129.4
• 申請日: 2022-01-27
• 公開（公告）號: CN114195814B
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發明（設計）人: 張曉進;龔琪杰;李田;李想
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/69
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發明公開了一種羥基萘酮?苯硼酸類化合物、制備方法和用途。本發明所述的化合物如式(Ⅰ)所示。該類化合物能夠被腫瘤內高水平的活性氧簇(ROS)觸發激活，從而釋放出具有抗腫瘤活性的鄰萘醌類化合物，在細胞水平和動物水平均表現出良好的的抗腫瘤活性，同時具有良好的安全性，可用于制備抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域的有機化合物，特別涉及羥基萘酮-苯硼酸類化合物、制備方法和用途。

背景技術

鄰萘醌類化合物廣泛存在于天然產物中，由于其包含高反應性小分子，因而大多數天然產物具有廣泛的生物活性，例如抗氧化、抗菌、誘導細胞凋亡的活性等。近年來，尤其是在抗腫瘤藥物領域，天然鄰萘醌類化合物顯示出強效的抗腫瘤活性，如丹參酮IIA、β-拉帕醌均進入臨床II期研究，因而其備受關注。(Mini-Reviews?in?Medicinal?Chemistry,2020,20(19),2019-2035)。研究表明鄰萘醌類化合物主要通過三種機制發揮抗腫瘤活性：一是產生烷基化介質，抑制DNA的合成從而產生細胞毒作用；二是抑制腫瘤細胞內多種關鍵酶的活性，如丙酮酸激酶、拓撲異構酶等，從而使腫瘤細胞發生凋亡；三是大幅度提升腫瘤細胞中的氧化應激水平，打破腫瘤細胞的氧化還原平衡，從而誘導腫瘤細胞凋亡(CurrentCancer?Drug?Targets,2017,17(2),122-136)。鄰萘醌類化合物具有良好的抗腫瘤活性，但臨床試驗顯示，鄰醌化合物對正常組織具有全身性毒副作用，這極大限制了該類化合物在臨床上的應用。造成該類化合物毒副作用的一個主要原因鄰醌基團既是該類化合物的藥效團，同時也是毒性基團。鄰醌類化合物不僅可以在腫瘤組織中經代謝發揮抗腫瘤活性，還能夠在體內正常組織中的單電子氧化還原酶(如細胞色素P450還原酶、黃嘌呤氧化酶等)的催化作用下還原代謝鄰萘醌類化合物，產生半醌自由基及ROS，從而對正常細胞產生毒性(European?Journal?of?Medicinal?Chemistry?2017,129,27–40)。因此，提高鄰萘醌類化合物對腫瘤細胞的選擇性，降低其毒副作用，具有極大的臨床應用價值。

前藥策略在抗腫瘤藥物領域應用廣泛，能夠提高抗腫瘤藥物的靶向性，從而顯著降低抗腫瘤藥物的全身性毒副作用。目前普遍認為，與正常組織相比，腫瘤組織中的ROS水平可以達到顯著更高的濃度，最高可達100μM。(Journal?of?Medicinal?Chemistry?2021,64(1),298–325)。因此，基于這一特點，可以設計ROS響應型的前藥，從而提高鄰萘醌類化合物對腫瘤細胞的選擇性，以此來避免其被正常細胞中的單電子氧化還原酶代謝而產生的全身性毒副作用。據報道，硼酸或硼酸酯基團是ROS的特異性觸發基團，近年來已被廣泛用于ROS靶向熒光探針及抗腫瘤前藥的設計中。

發明內容

發明目的：本發明提供了羥基萘酮-苯硼酸類化合物，該化合物可以被腫瘤內高水平的活性氧簇(ROS)觸發激活，釋放出具有抗腫瘤活性的鄰萘醌類化合物，在細胞水平和動物水平均表現出較好的抗腫瘤作用，且具有良好的安全性。本發明還提供了該類化合物的制備方法和用途，該化合物可用于制備抗腫瘤藥物。

技術方案：本發明所述的羥基萘酮-苯硼酸類化合物或其藥學上可接受的鹽，化合物的結構如通式(Ⅰ)所示：