[發(fā)明專利]芬布芬藥物共晶及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210097252.5
• 申請(qǐng)日: 2022-01-26
• 公開（公告）號(hào): CN114436823A
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王明亮;邢可;從揚(yáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 東南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C59/84
• 分類號(hào): C07C59/84;C07D213/81;C07D213/82;C07C51/43
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 王艷

本發(fā)明公開了兩種芬布芬藥物共晶及其制備方法，兩種共晶均以芬布芬作為藥物活性成分，分別以異煙酰胺或煙酰胺為共晶形成物。兩種共晶的制備均采用了溶劑揮發(fā)法。獲得的共晶采用差示掃描量熱法、粉末X射線衍射和單晶X射線衍射表征，證明了新結(jié)晶形態(tài)的形成。并考察了芬布芬藥物及其兩種共晶在水和模擬十二指腸溶液中的溶解度，發(fā)現(xiàn)兩種藥物共晶均明顯改善了芬布芬藥物的溶解性，提高了其生物利用度。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)藥物共晶領(lǐng)域，尤其涉及芬布芬藥物共晶及其制備方法。

背景技術(shù)

藥物的固體形態(tài)大致包括鹽、多晶型、水合物、溶劑化物、無定形、以及共晶這幾類，而晶型藥物因?yàn)榫哂蟹€(wěn)定性和操作性等方面的優(yōu)勢(shì)而常常被選用，因此對(duì)藥物晶型的研究具有重大而深遠(yuǎn)的意義。同時(shí)，藥物共晶研究是藥物晶型研究的一個(gè)重要組成部分。

藥物共晶是藥物活性成分與共晶試劑通過分子間作用力(如氫鍵)而形成的一種新穎固體形態(tài)。藥物共晶可以在不改變藥物共價(jià)結(jié)構(gòu)的同時(shí)，對(duì)藥物活性成分的理化性質(zhì)產(chǎn)生重大影響，從而提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥物療效，降低藥物毒副作用，所以近年來有關(guān)藥物共晶的研究已成為藥學(xué)領(lǐng)域一大熱點(diǎn)。

芬布芬(fenbufen)，化學(xué)名稱為4-(4-聯(lián)苯基)-4-氧代丁酸，分子式為C₁₆H₁₄O₃，結(jié)構(gòu)式如下所示。芬布芬是一種長(zhǎng)效非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，適用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎及急性痛風(fēng)等，亦用于牙痛、外傷疼痛、手術(shù)后疼痛。但芬布芬藥物屬于BCSII類藥物，溶解性能較差，導(dǎo)致其在人體內(nèi)的生物利用度效果不好，所以提高芬布芬藥物的溶解性能，改善在人體內(nèi)的吸收效果具有重要的研究意義。

文獻(xiàn)(P.Sanphui，V.K.Devi，D.Clara，N.Malviya，S.Ganguly，G.R.Desiraju(2015) Cocrystals of Hydrochlorothiazide：Solubility and Diffusion/Permeability Enhancements through Dmg-Coformer Interactions，No.12，1615-1622，DOI： 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00020.)中公布了通過藥物共晶的方法來解決氫氯噻嗪水溶性差的問題。制備了氫氯噻嗪與煙酸、煙酰胺、4-氨基苯甲酸、琥珀酰胺以及間苯二酚的五種共晶，并考察了氫氯噻嗪及其五種藥物共晶在pH＝7.4的緩沖液中的溶解度。發(fā)現(xiàn)氫氯噻嗪與煙酰胺、4-氨基苯甲酸及間苯二酚形成共晶后，溶解度明顯增加。而氫氯噻嗪與煙酸及琥珀酰胺形成共晶后，藥物共晶的溶解度明顯低于氫氯噻嗪藥物的溶解度。藥物形成共晶后也可能導(dǎo)致其溶解性變差。

上述方法中，藥物共晶是通過共晶形成物的加入來改變藥物的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而改變其溶解性。雖然藥物共晶在改善藥物溶解性方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，但并不是藥物形成共晶后其溶解性就會(huì)得到改善，有些藥物形成共晶后其溶解性反而有所下降。所以，藥物形成共晶后能否改善藥物的溶解性依然具有不確定性。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供了兩種新的芬布芬藥物共晶，形成共晶后顯著提高了原料藥芬布芬的溶解性及生物利用度。

本發(fā)明還要解決的技術(shù)問題是提供了提供了一種工藝簡(jiǎn)便、成本低廉的芬布芬共晶的制備方法。

技術(shù)方案：本發(fā)明提供了一種芬布芬藥物共晶，所述芬布芬藥物共晶以芬布芬為藥物活性成分，以吡啶甲酰胺類小分子為共晶形成物。

其中，所述芬布芬與吡啶甲酰胺類小分子摩爾比為1∶1。

其中，所述吡啶甲酰胺類小分子為異煙酰胺或煙酰胺。