[發(fā)明專利]Belumosudil甲磺酸鹽的晶型及其制備方法和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210090785.0
• 申請日: 2022-01-26
• 公開（公告）號: CN114907325A
• 公開（公告）日: 2022-08-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳敏華;施文睿;張婧
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州科睿思制藥有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07C309/04;C07C303/44;A61K31/517;A61P37/06;A61P11/00;A61P43/00
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本發(fā)明涉及Belumosudil(以下稱為“化合物I”)甲磺酸鹽的晶型及其制備方法，含有該晶型的藥物組合物，以及該晶型在制備ROCK2抑制劑藥物和治療慢性移植物抗宿主病、系統(tǒng)性硬化癥和特發(fā)性肺纖維化藥物中的用途。本發(fā)明提供的化合物I甲磺酸鹽晶型比現(xiàn)有技術(shù)具有一種或多種改進(jìn)的性質(zhì)，對未來含化合物I藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及晶體化學(xué)領(lǐng)域。具體而言，涉及Belumosudil甲磺酸鹽的晶型及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是一種免疫介導(dǎo)的炎癥和纖維化疾病。它是異基因造血細(xì)胞移植(alloHCT)后發(fā)病率、死亡率和生活質(zhì)量(QOL)受損的主要原因。cGVHD影響高達(dá)70％的alloHCT接受者。在接受alloHCT后存活超過100天的兒童中，cGVHD的發(fā)病率為20％-50％。它是alloHCT術(shù)后2年以上非復(fù)發(fā)性死亡的主要原因。

REZUROCK^TM(Belumosudil)在美國被批準(zhǔn)用于治療至少兩個既往系統(tǒng)治療方案失敗后的12歲及以上cGVHD的成人和兒童患者。Belumosudil是唯一一個獲批的靶向Rho相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶2(ROCK2)的療法。Belumosudil用于治療系統(tǒng)性硬化癥的研究正在開展中，F(xiàn)DA已授予Belumosudil治療系統(tǒng)性硬化癥的孤兒藥資格。

Belumosudil的化學(xué)名稱為2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙酰胺(以下稱為“化合物I”)，其結(jié)構(gòu)式如下：

晶體是化合物分子在微觀結(jié)構(gòu)中三維有序排列而形成晶格的固體。多晶型是指一種化合物存在多種晶體形式的現(xiàn)象。化合物可能以一種或多種晶型存在，但是無法具體預(yù)期其存在與特性。不同晶型的原料藥有不同的理化性質(zhì)，可能導(dǎo)致藥物在體內(nèi)有不同的溶出、吸收，進(jìn)而在一定程度上影響藥物的臨床療效。特別是一些難溶性口服固體或半固體制劑，晶型對產(chǎn)品性能至關(guān)重要。除此之外，晶型的理化性質(zhì)對生產(chǎn)過程至關(guān)重要。因此，多晶型是藥物研究和藥物質(zhì)量控制的重要內(nèi)容。

現(xiàn)有技術(shù)未公開化合物I甲磺酸鹽的固體形式，僅公開化合物I的制備方法和化合物I的棕色固體。其中，現(xiàn)有技術(shù)WO2006105081A2公開的化合物I的制備方法為：使用制備型HPLC純化化合物I粗品，繼而得到化合物I，未披露化合物I的形態(tài)。CN106916145B公開了化合物I的棕色固體。本申請發(fā)明人重復(fù)了WO2006105081A2及CN106916145B公開的制備方法，得到化合物I的固體，分別命名為現(xiàn)有技術(shù)P1和現(xiàn)有技術(shù)P2，并對獲得的現(xiàn)有技術(shù)固體的性質(zhì)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)存在溶劑含量高、溶解度低、引濕性高、穩(wěn)定性差等問題，不適合藥用開發(fā)。

為克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本申請的發(fā)明人針對化合物I及其鹽的固體形式進(jìn)行了深入研究，意外發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明提供的化合物I甲磺酸鹽的結(jié)晶，其在溶解度，引濕性，提純作用，穩(wěn)定性，黏附性，可壓性，流動性，體內(nèi)外溶出，生物有效性等方面中的至少一方面存在優(yōu)勢，特別是無溶劑殘留、溶解度高、穩(wěn)定性好、引濕性低，解決了現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，對含化合物I藥物的開發(fā)具有非常重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的是提供化合物I甲磺酸鹽的固體及其制備方法以及包含該固體的藥物組合物。

根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供化合物I甲磺酸鹽的晶型。

根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供化合物I甲磺酸鹽的無水物。

根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供化合物I甲磺酸鹽的晶型CSI(以下稱作“晶型CSI”)。

一方面，使用Cu-Kα輻射，所述晶型CSI的X射線粉末衍射圖在衍射角2θ值為7.1°±0.2°處有特征峰。