[發(fā)明專利]異苯并呋喃-1(3H)-酮類(lèi)化合物及其制備方法、藥物組合物和用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210085074.4
• 申請(qǐng)日: 2022-01-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN116535397A
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐柏玲;苑玉和;劉凱躍;陳乃宏;周潔;李嚴(yán)嚴(yán);王曉宇;周詩(shī)綺;薄茹雪;王曉彤;張程璐
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類(lèi)號(hào): C07D405/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D405/04;A61K31/4025;A61P25/16;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/28;A61P25/00
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• 代理人: 暫無(wú)信息

1.如通式I所示化合物及其藥用鹽，

在式I中，

R₁、R₂和R₃獨(dú)立地選自如下原子或基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片斷，包括：

H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF₂、CONH₂、OH、OCH₃、OC₂H₅、亞甲二氧基、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、NHCOCH₃；

R₄選自如下結(jié)構(gòu)片斷：

選自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳雜環(huán)、取代或非取代的五元芳雜環(huán)，其中取代基選自H、F、Cl、Br、CN、NO₂、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、CHF₂、OH、OCH₃、OC₂H₅、亞甲二氧基；所述的苯環(huán)、含氮六元芳雜環(huán)、五元芳雜環(huán)上可以是單取代，也可以是多取代；六元芳雜環(huán)可以含有1個(gè)氮原子，也可以含有多個(gè)氮原子；五元芳雜環(huán)可以含有一個(gè)雜原子，也可以含有多個(gè)雜原子，雜原子選自O(shè),N,S。

2.一類(lèi)化合物及其藥用鹽，其特征在于，所述的化合物選自：

3.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物及其藥用鹽，其特征在于，所述化合物的藥用鹽選自與無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸形成的鹽。

4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物及其藥用鹽，其特征在于，所述的無(wú)機(jī)酸選自鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸；所述的有機(jī)酸選自甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、馬來(lái)酸、酒石酸、富馬酸、檸檬酸或乳酸。

5.制備權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟：

異苯并呋喃-1(3H)-酮類(lèi)化合物(通式I所示)的合成是以3-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-1-膦酸二甲酯I為起始原料，通過(guò)硝化反應(yīng)，在異苯并呋喃-1(3H)-酮6-位引入硝基，得到中間體II；II與包含R₄取代基的芳醛發(fā)生Wittig-Horner反應(yīng)，得到中間體III；然后利用催化氫化將硝基和碳碳雙鍵還原，制備化合物IV；通過(guò)Sandermayer反應(yīng)引入鹵素，制備關(guān)鍵中間體V；從關(guān)鍵中間體V出發(fā)，與(R)-3-吡咯烷醇進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物；

試劑及反應(yīng)條件：(a)硝酸鉀，濃硫酸，0℃；(b)取代的醛，三乙胺，四氫呋喃，0℃，氬氣；(c)鈀碳，氫氣，甲醇或三氟乙醇，室溫；(d)三甲基溴硅烷，亞硝酸鈉，三乙基芐基氯化銨，乙腈，0℃；(e)醋酸鈀，(R)-3-吡咯烷醇，Xphos或Sphos，碳酸銫，1,4-二氧六環(huán)，90-100℃，氬氣

其中所述的R₁、R₂、R₃和R₄的定義如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述。

6.一種藥物組合物，其特征在于，包括有效劑量的權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物及其藥用鹽和藥效學(xué)上可接受的載體。

7.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物及其藥用鹽在制備MAO-B抑制劑中的應(yīng)用。

8.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物及其藥用鹽在制備預(yù)防和\或治療與MAO-B有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

9.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其特征在于，與MAO-B有關(guān)的疾病選自精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

10.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求9的應(yīng)用，其特征在于，所述的精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括帕金森病、老年癡呆、抑郁、焦慮病。