[發(fā)明專利]去甲澤拉木醛及其衍生物在制備抗非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210080752.8
• 申請(qǐng)日: 2022-01-24
• 公開（公告）號(hào): CN114306348A
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭銳華;孫曉凈;呂鵬璐;田媚愉;李娜;蔣火金;吳文惠;劉寧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海海洋大學(xué);湖南漁經(jīng)生物技術(shù)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/56
• 分類號(hào): A61K31/56;A61P35/00
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31227
• 代理人: 周一新

本發(fā)明公開了去甲澤拉木醛及其衍生物在制備抗非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥制備領(lǐng)域。特別是去甲澤拉木醛及其衍生物在制備EGFR抗人非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用，抗肺癌細(xì)胞為EGFR敏感及耐藥突變型細(xì)胞系PC9，藥物可選自片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、混懸劑、糖漿劑、腸溶制劑、乳劑懸浮液和注射劑中的至少一種制劑形式。本發(fā)明中去甲澤拉木醛屬天然產(chǎn)物，毒副作用小，生物利用度和臨床使用價(jià)值高，為抗非小細(xì)胞肺癌藥物的新型EGFR抑制劑研發(fā)提供候選的先導(dǎo)化合物，同時(shí)在非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物、探針設(shè)計(jì)以及熒光生物標(biāo)記領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥制備領(lǐng)域，特別涉及去甲澤拉木醛及其衍生物在制備抗非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

肺癌是一種臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤疾病，具有較高的發(fā)病率。大部分患者在被確診時(shí)已進(jìn)入晚期，錯(cuò)過(guò)手術(shù)最佳時(shí)期，生存率較低。非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lungcancer，NSClC))是肺癌最常見(jiàn)的類型，占肺癌總病例的85％，5年生存率低于15％。手術(shù)和放化療是主要治療手段，但不良反應(yīng)大，易產(chǎn)生耐藥性，并且對(duì)于晚期和已轉(zhuǎn)移的病人治療效果差。

天然產(chǎn)物是藥物的先導(dǎo)化合物和功能有機(jī)分子的重要來(lái)源，從天然產(chǎn)物中篩選出藥物先導(dǎo)化合物一直是新藥研發(fā)的有效途徑。天然產(chǎn)物由于其廣泛的生物活性和低毒副作用，一直是藥物研究和開發(fā)的重要來(lái)源。因此，中藥中的活性成分成了當(dāng)前研究熱點(diǎn)。

雷公藤是衛(wèi)矛科雷公藤屬植物，具有清熱解毒、祛風(fēng)通絡(luò)、舒筋活血等功效，主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎炎、紅斑狼瘡等免疫系統(tǒng)疾病，但其化學(xué)成分復(fù)雜，毒副作用大，限制了在臨床的應(yīng)用。

去甲澤拉木醛是從雷公藤中提取的有效成分，現(xiàn)有研究表明去甲澤拉木醛具有廣泛的生物活性如抗腫瘤、抗炎、免疫抑制等，并在急性和亞急性毒性實(shí)驗(yàn)中證實(shí)去甲澤拉木醛是雷公藤提取物中毒性最低的成分，目前對(duì)其活性研究較少，現(xiàn)有研究主要是針對(duì)抗癌活性如專利申請(qǐng)CN 106727603 A公開了去甲澤拉木醛在制備治療胰腺癌的藥物中的應(yīng)用，但對(duì)其治療非小細(xì)胞肺癌的作用機(jī)制尚未被清楚闡明。同時(shí)，有文獻(xiàn)表明去甲澤拉木醛對(duì)非小細(xì)胞肺癌系有一定的抑制效果，但其存在著低濃度抑制效果不明顯、生物利用度差的問(wèn)題限制了它的發(fā)展，通過(guò)對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，向分子中引入活性基團(tuán)，增強(qiáng)其抗非小細(xì)胞肺癌活性，獲得新的抗癌化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的是提供一種五環(huán)三萜化合物去甲澤拉木醛及其衍生物在制備抗非小細(xì)胞癌藥物中的應(yīng)用，尤其在制備EGFR抗人非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的上述目的通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

本發(fā)明提供去甲澤拉木醛及其衍生物或其可藥用鹽在制備抗非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用。

上述應(yīng)用中，去甲澤拉木醛及其衍生物的結(jié)構(gòu)通式如式1所示：

在化學(xué)式1，R選自氫或碳原子數(shù)1–10的酰基。

作為優(yōu)選的實(shí)施方案，所述去甲澤拉木醛及其衍生物選自以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明去甲澤拉木醛及其衍生物具有很強(qiáng)的抗非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系活性，可作為治療非小細(xì)胞肺癌的先導(dǎo)化合物用于制備抗非小細(xì)胞肺癌藥物。

作為優(yōu)選的實(shí)施方案，所述去甲澤拉木醛及其衍生物或其可藥用鹽的應(yīng)用劑量為0.1–50uM，更優(yōu)選為0.1–20uM。

本發(fā)明還提供去甲澤拉木醛及其衍生物或其可藥用鹽在制備EGFR抗人非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用。通過(guò)體外抗腫瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，去甲澤拉木醛及其衍生物對(duì)EGFR敏感及耐藥突變型細(xì)胞系PC9(ex19del)具有明顯的抑制作用，可作為治療非小細(xì)胞肺癌的先導(dǎo)化合物用于制備EGFR抗人非小細(xì)胞肺癌藥物。