[發明專利]一種S-氘代甲基-芳基磺酰硫酯類化合物及其合成方法與應用

在審

• 申請號: 202210075728.5
• 申請日: 2022-01-22
• 公開（公告）號: CN114478150A
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發明（設計）人: 陳芬兒;肖霄;黃印秋
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07B45/00
• 分類號: C07B45/00;C07B45/06;C07C381/04;C07C313/20;C07C315/02;C07C317/14;C07C319/14;C07C319/24;C07C321/14;C07C323/09;C07C323/20;C07C323/62;C07C323/19
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 周紅芳

本發明公開了一種S?氘代甲基?芳基磺酰硫酯類化合物及其合成方法與應用，合成方法為以式(1)所示氘代甲醇在有機溶劑中，與親電試劑在堿、氮氣的環境下形成式(2)所示的中間體；將式(2)所示的中間體和式(3)所示的芳基硫代磺酸鈉鹽在相轉移催化劑的作用下，反應得到S?氘代甲基?芳基磺酰硫酯類化合物，反應過程如下：其中，R¹選自苯基、取代苯基或稠環，取代苯基上的取代基為甲基、甲氧基、叔丁基或鹵素。本發明反應條件溫和，原料廉價易得，反應操作簡單、產率較高、經濟實用，對環境友好；反應放大后反應效率高，制備得到的S?氘代甲基?芳基磺酰硫酯類化合物可用于進一步合成含有C?S、P?S、N?S鍵的氘代硫甲基化合物。

技術領域

本發明屬于有機化合物合成技術領域，具體涉及一種S-氘代甲基-芳基磺酰硫酯類化合物及其合成方法與應用，屬于有機化合物工藝應用技術領域。

背景技術

甲基作為最簡單的官能團普遍存在于眾多天然產物與藥物中，并且在改善化合物的物理性質和生物活性方面起著至關重要的作用。其中，具有硫甲基、甲基亞砜、甲基砜類結構的化合物更是現代藥物化學的重要基石。如具有硫甲基結構的微管蛋白聚合抑制劑硫代秋水仙堿、抗精神病藥硫利達嗪；具有甲基亞砜結構的抗心血管疾病藥物硫馬唑、非甾體抗炎藥舒林酸；具有甲基砜類結構的非甾體抗炎藥非羅考昔以及治療基底細胞癌藥物的維莫德吉；

此外，氘原子作為氫原子的生物電子等排體，可以將其作為示蹤原子，來研究藥物在人體中的代謝途徑。而由于碳-氘鍵的鍵解離能高于碳-氫鍵的解離能，在一些藥物的代謝位點引入氘原子取代氫原子可能會對其藥代動力學特性產生顯著的影響。在過去的幾十年中，多種氘代候選藥物進入了臨床試驗階段，在 2017年，FDA批準了第一個氘代藥物安泰坦的上市。除了在藥物化學中的用途，氘代標記的化合物更是作為一種工具，被廣泛應用于化學反應的機理研究與產品的鑒定研究，鑒于氘代化合物的重要性，開發一種實用性、通用性強的制備方法是十分有必要的。

綜上所述，具有硫甲基骨架與氘氫的氘代硫甲基結構是具有一定的成藥潛力的基團，但現有技術中，在藥物結構上構建氘代硫甲基骨架的傳統方法主要是通過有較大毒性的氘代碘甲烷或者氘代硫酸二甲酯來進行，對人體有一定的傷害，使此類方法的受到了限制。而近些年發展的通過氘代DMSO或氘代硼氫化鈉引入氘代硫甲基的方法，需要使用大量氘代試劑作為底物或者溶劑，成本較高，使其在工業規模上的應用受到限制。

因此，尋找一種無毒、能夠以1當量出發合成氘代硫甲基化試劑的氘源以及探索該氘代試劑與親核產物的偶聯方法顯得尤其重要。

發明內容

本發明克服了傳統構建氘代硫甲基骨架反應的諸多缺點，創新性地發展了一種可在溫和條件下以氘代甲醇為1當量，通過一鍋法直接獲得通用的氘代甲基硫醇化試劑的方法。鑒于此，本發明設計了通過使用親電試劑與堿活化氘代甲醇，在有機溶劑中，相轉移催化劑的作用下，與芳基硫代磺酸鈉鹽制備S-氘代甲基- 芳基磺酰硫酯類化合物的反應方法。

一種S-氘代甲基-芳基磺酰硫酯類化合物，其結構式如式(4)所示，其中 R¹選自苯基、取代苯基或稠環，取代苯基上的取代基為甲基、甲氧基、叔丁基或鹵素

一種S-氘代甲基-芳基磺酰硫酯類化合物的合成方法，包括如下步驟：

1)以式(1)所示氘代甲醇在有機溶劑中，與親電試劑在堿、氮氣的環境下形成式(2)所示的中間體；

2)將式(2)所示的中間體和式(3)所示的芳基硫代磺酸鈉鹽在相轉移催化劑的作用下，反應得到如式(4)所示的類化合物，反應過程如下：

其中，R¹選自苯基、取代苯基或稠環，取代苯基上的取代基為甲基、甲氧基、叔丁基或鹵素。