[發明專利]一種用于反對比度磁共振成像的腫瘤微環境雙重響應型復合納米材料及其制備方法

有效

• 申請號: 202210072698.2
• 申請日: 2022-01-21
• 公開（公告）號: CN114470246B
• 公開（公告）日: 2023-01-03
• 發明（設計）人: 李艷;盧玉蝶;沈折玉
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: A61K49/12
• 分類號: A61K49/12;A61K31/337;A61K31/4745;A61K31/704;A61K33/243;A61K47/60;A61K45/00;A61P35/00;B82Y5/00
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 周調云

本發明公開了一種用于反對比度磁共振成像(CC?MRI)的腫瘤微環境(TME)雙重響應型復合納米材料及其制備方法，所述TME雙重響應型復合納米材料包括響應TME的功能化聚合物和MRI對比劑的自組裝體。該TME雙重響應型復合納米材料可顯著增強病變組織與正常組織圖像的對比度，作為一種高效的反對比度MRI對比劑，提高MRI診斷能力。同時在裝載藥物后也可作為一種高性能的特異性化療劑，對TME的可控藥物釋放能夠減少化療副作用。

技術領域

本發明涉及生物醫用材料技術領域，尤其涉及一種用于反對比度磁共振成像(CC-MRI)的腫瘤微環境(TME)雙重響應型復合納米材料及其制備方法。

背景技術

磁共振成像(MRI)技術在腫瘤的診斷方面做出了很大貢獻。MRI具有優異的軟組織對比度、無創、安全、多種成像方式等優點，是臨床疾病診斷中最有力的檢測手段之一。MRI造影劑的使用極大擴展了MRI技術的臨床適用范圍，在臨床上已使用了三十多年。

臨床應用的MRI對比劑主要為T₁加權對比劑和T₂加權對比劑。T₁加權對比劑(陽性對比劑)產生的MRI圖像較明亮，相反，T₂加權對比劑(陰性對比劑)產生的MRI圖像更暗。因為T₁加權對比劑會產生增強的亮信號，可以容易且清晰地與其他組織中的信號區分開來，臨床應用更加廣泛。然而，商用的T₁加權對比劑主要是釓螯合物，其存在腎源性系統性纖維化、腦沉積等潛在風險及非特異性和縱向弛豫率(r₁＝4mM^-1s^-1)低的缺點。近十年內正處于研發階段的T₁-T₂雙模式MRI對比劑具有高縱向弛豫率r₁值和高橫向弛豫率r₂值，與單模MRI對比劑相比有一定優勢。但T₁-T₂雙模式MRI對比劑會因T₂對比材料的強磁化對T₁弛豫性的猝滅效應而引起T₁信號(亮信號)和T₂信號(暗信號)相互抑制，其發展正面臨著挑戰。

TME是腫瘤細胞與其周圍環境所組成的高度異質性且隨著腫瘤發生發展而不斷進化的微小生態系統。針對TME的組織特點，TME響應(如酸堿度、氧化還原、缺氧、酶和三磷酸腺苷等)的策略被提出。據此，越來越多的研究致力于整合各種刺激響應特性，以制造多重響應，使納米組件可以潛在地克服腫瘤組織中的各種生物屏障，增強靶向性腫瘤治療或診斷的效果。其中，對TME響應的MRI對比劑在提高腫瘤診斷靈敏度與特異性方面被認可，并成為一種診斷新策略。不過現有對TME響應的MRI對比劑在對正常組織和病變組織之間的成像差異較小，診斷效果有待提高；同時，較少對TME響應的MRI對比劑能夠同時實現治療效果。

發明內容

本發明旨在至少解決現有技術中存在的技術問題之一。為此，本發明提出一種用于CC-MRI的TME雙重響應型復合納米材料，能夠克服現有MRI對比劑中T₁或T₂加權對比劑和T₁-T₂雙模式MRI對比劑的固有局限性，通過設計CC-MRI這一概念來描述成像序列與對比劑相結合的方式以顯著增強腫瘤和正常組織的MRI正反對比度。本發明提供的TME雙重響應型復合納米材料具有良好的MRI成像效果，通過單模MRI掃描序列，在正常組織中呈陽性或陰性信號，而在腫瘤組織中開啟相反信號，可顯著增強病變組織與正常組織圖像的對比度，從而實現CC-MRI這一效果，提高診斷效率。另外，該復合納米材料在裝載藥物時能夠用于高性能的腫瘤化療，由于腫瘤的靶向性和對TME的可控藥物釋放，減少副作用。

同時，本發明還提供所述TME雙重響應型復合納米材料的制備方法和應用。

具體地，本發明采取的技術方案如下：