[發(fā)明專(zhuān)利]18β-甘草次酸在制備舒張肺動(dòng)脈血管的藥物中的用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210072683.6
• 申請(qǐng)日: 2022-01-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114617891A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-06-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周茹;郝銀菊;海梅;牛兢兢;姜金銳
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 寧夏醫(yī)科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/56
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/56;A61K36/484;A61P9/14;A61P9/10;A61P9/00;A61P3/10;A61P9/06
• 代理公司: 北京三聚陽(yáng)光知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11250
• 代理人: 李紅團(tuán)

本發(fā)明提供了18β?甘草次酸在制備舒張肺動(dòng)脈血管的藥物中用途。通過(guò)制取SD雄性大鼠離體肺動(dòng)脈血管環(huán)，用PE、KCL直接預(yù)收縮肺動(dòng)脈血管環(huán)或者誘導(dǎo)機(jī)制藥孵育后的肺動(dòng)脈血管環(huán)收縮，累積加入18β?甘草次酸，經(jīng)電生理信號(hào)采集記錄儀測(cè)定血管環(huán)張力變化，探究18β?甘草次酸對(duì)肺動(dòng)脈血管環(huán)的舒張作用及其作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明累積加入18β?甘草次酸對(duì)PE、KCL預(yù)收縮的大鼠離體肺動(dòng)脈血管環(huán)的舒張具有劑量依賴(lài)性作用，能顯著舒張血管；且INDO、4?AP和BaCl₂對(duì)18β?甘草次酸的血管舒張作用能產(chǎn)生拮抗，說(shuō)明18β?甘草次酸擴(kuò)張肺動(dòng)脈血管環(huán)的作用與環(huán)氧合酶抑制PGI₂合成、電壓依賴(lài)型K⁺通道(K_V)和內(nèi)向整流型K⁺通道(K_ir)有關(guān)。

發(fā)明領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于心血管疾病治療領(lǐng)域，特別涉及18β-甘草次酸在制備舒張肺動(dòng)脈血管的藥物，以及調(diào)節(jié)一氧化氮合成酶抑制NO產(chǎn)生、環(huán)氧合酶抑制PGI₂合成、受體操作性鈣通道、電壓依賴(lài)性鈣通道、電壓依賴(lài)型K⁺通道和/或內(nèi)向整流型K⁺通道的藥物或試劑中的用途。

背景技術(shù)：

血管平滑肌的收縮依賴(lài)于細(xì)胞外Ca²⁺內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺釋放。Ca²⁺流入途徑主要通過(guò)電壓依賴(lài)性鈣通道(VDC)和受體操縱性鈣通道(ROC)。PE作用于α₁受體，ROC開(kāi)放，通過(guò)使細(xì)胞外Ca²⁺內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺釋放來(lái)收縮肺動(dòng)脈血管。KCl引起平滑肌細(xì)胞去極化，VDC開(kāi)放，使細(xì)胞外Ca²⁺內(nèi)流來(lái)收縮肺動(dòng)脈血管。

血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的血管舒張物質(zhì)在血管平滑肌張力的調(diào)節(jié)過(guò)程起重要的作用。一氧化氮(NO)和前列環(huán)素(PGI₂)是內(nèi)皮細(xì)胞釋放的具有強(qiáng)大舒血管作用的血管活性物質(zhì)。NO是由L-精氨酸經(jīng)一氧化氮合成酶(NOS)產(chǎn)生，NOS是NO合成的關(guān)鍵限速酶，NO作用于可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶受體，激活血管平滑肌內(nèi)的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使cGMP濃度升高，導(dǎo)致肌質(zhì)網(wǎng)Ca²⁺調(diào)節(jié)蛋白和三磷酸肌醇受體磷酸化，促進(jìn)Ca²⁺進(jìn)入肌質(zhì)網(wǎng)和抑制肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)儲(chǔ)存Ca²⁺的釋放，降低細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺的濃度，從而引起血管擴(kuò)張。PGI₂由內(nèi)皮細(xì)胞中的COX產(chǎn)生，作用于平滑肌的IP受體，激活G蛋白和腺苷酸環(huán)化酶(AC)產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，從而引起平滑肌的舒張。

K⁺通道在調(diào)節(jié)血管平滑肌舒縮中起著重要作用,激活血管平滑肌上的K⁺通道,可引起細(xì)胞膜超級(jí)化,從而抑制細(xì)胞外鈣內(nèi)流,引起肺動(dòng)脈血管舒張。血管平滑肌上主要有4種鉀離子通道，分別是內(nèi)向整流鉀通道(Kir)、鈣激活鉀通道(K_Ca)、電壓依賴(lài)性鉀通道(K_V)和ATP敏感鉀通道(KATP)。

ATP敏感鉀通道廣泛存在于多種組織細(xì)胞，如心臟、血管平滑肌、胰腺、線粒體等。據(jù)目前研究發(fā)現(xiàn),ATP敏感鉀通道的調(diào)節(jié)與心臟缺血預(yù)適應(yīng),微血管舒縮狀態(tài)、控制胰島素分泌等密切相關(guān)。ATP敏感鉀通道將細(xì)胞內(nèi)糖代謝過(guò)程與胰腺β細(xì)胞膜生物電活動(dòng)相偶聯(lián)。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)ATP量升高，影響ATP/ADP值。ATP或ADP結(jié)合相關(guān)位點(diǎn)從而抑制ATP敏感鉀通道，胰腺β細(xì)胞膜去極化促使VDC開(kāi)放，大量Ca²⁺內(nèi)流，引發(fā)胰島素分泌膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)血糖濃度。

內(nèi)向整流型鉀通道(Kir)維持靜息膜電位,參與動(dòng)作電位早期和終末復(fù)極化。心肌細(xì)胞中最豐富的內(nèi)向整流鉀通道是I_K1通道，與室性心律失常的發(fā)生密切相關(guān)。目前研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死(MI)后心室肌細(xì)胞電重構(gòu)，或心力衰竭(HF)時(shí)蛋白激酶C(PKC)被激活，IK1電流密度的下調(diào),導(dǎo)致細(xì)胞膜自發(fā)除極的易感性增加或室性心律失常的發(fā)生。