[發明專利]一種木栓烷型化合物及其制備方法與用途

有效

• 申請號: 202210068659.5
• 申請日: 2022-01-20
• 公開（公告）號: CN114349814B
• 公開（公告）日: 2023-02-24
• 發明（設計）人: 許少華;徐偉;范若蘭
• 申請（專利權）人: 福建中醫藥大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61P35/00;C12P33/00;C12P33/06;C12R1/545
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 魏靜;張娟

本發明公開了一種木栓烷型化合物及其制備方法與用途，屬于醫藥技術領域。該化合物可以顯著抑制結腸腫瘤細胞的STAT3磷酸化及其下游蛋白，與人源STAT3重組蛋白具有良好的親和力，可用于制備STAT3小分子抑制劑，用于制備預防和/或治療與STAT3活性相關疾病的藥物。與雷公藤紅素相比，本發明化合物抑制STAT3蛋白磷酸化的效果明顯提高，抑制HCT?116結直腸癌細胞增殖的活性更強。本發明化合物能夠促進HCT?116結直腸癌細胞凋亡，阻滯細胞周期，它對結直腸癌類器官活力的抑制作用強于陽性藥奧沙利鉑，同時對結直腸正常類器官基本沒有毒性，可用于制備治療結直腸癌的藥物。本發明化合物的制備方法綠色環保、產率較高，適合擴大生產。

技術領域

本發明涉及一種木栓烷型化合物及其制備方法與用途，屬于醫藥技術領域領域。

背景技術

STAT3是一種細胞質轉錄因子，可通過調節多種基因的轉錄來調節生物學功能，包括細胞增殖、分化、存活、血管生成和免疫反應。STAT3是轉錄信號轉導和激活因子的重要成員，其連續激活可上調腫瘤細胞中的細胞周期調節因子和抗凋亡蛋白，促進腫瘤的異常增殖和惡性轉化，在各種癌癥的發生和發展中產生了重要的影響。近來研究顯示，在正常生理狀態下，STAT3蛋白的激活受到嚴格控制；而在多種腫瘤(如乳腺癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、腦瘤、非小細胞肺癌、結直腸癌及各種白血病等)的細胞中均可見該蛋白過度激活且呈高水平表達。

其中，結直腸癌(colorectal.cancer，CRC)是胃腸道中最常見的惡性腫瘤，近年來，隨著人們生活水平的提升，飲食習慣的改變，結直腸癌發生率持續升高，已成為威脅中老年人群生命健康的主要腫瘤之一。結直腸癌的轉移風險較高，尋求有效的治療方案迫在眉睫。

雷公藤是我國傳統中藥材衛矛科雷公藤屬植物，它的有效成分之一：雷公藤紅素，被證明具有廣泛的藥理學作用。臨床上，雷公藤紅素作為傳統藥物，用于治療多種炎癥疾病和自身免疫性疾病，如過敏性哮喘、肌萎縮側索硬化癥以及類風濕性關節炎等。有研究報道雷公藤紅素能夠抑制LPS誘導的NO、IL-6、TNF-α和IL-1β的產生，有效抑制JAK1、p-JAK1、JAK2、p-JAK2、STAT3和p-STAT3的表達(雷公藤紅素與吲哚美辛對脂多糖誘導的RAW264.7細胞的協同抗炎作用研究，中南藥學，2020年11月第18卷第11期)。另外，隨著研究的深入，人們逐漸發現，雷公藤紅素還可以抑制多種腫瘤的發生發展，如乳腺癌、肝細胞肝癌、膀胱癌、胃癌、前列腺癌和結直腸癌等(雷公藤紅素抑制結直腸癌生長的機制研究，北京協和醫院博士研究生學位論文，2017年)。

但是，雷公藤紅素對STAT3的抑制作用還無法滿足需求，開發出一種對STAT3具有更加優異的抑制效果的新化合物對治療與STAT3活性相關的疾病具有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種結構新穎的木栓烷型化合物及其制備方法與用途。

本發明提供了式I所示化合物或其鹽、立體異構體、氘代化合物、溶劑合物：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅各自獨立地選自氫、C_1～4烷基。

進一步地，所述化合物為：

本發明還提供了一種制備上述化合物CEL-2的方法，所述方法包括以下步驟：在培養基中培養灰色鏈霉菌至對數生長期，加入雷公藤紅素，繼續培養2～6后結束發酵，取發酵上清分離提純，得到化合物CEL-2。