[發(fā)明專利]RDH10和/或其前藥在制備治療和/或預(yù)防糖尿病心肌損傷的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210066943.9
• 申請(qǐng)日: 2022-01-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114452378B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-06-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡衛(wèi)斌;吳燕笛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K38/44
• 分類號(hào): A61K38/44;A61K45/06;A61P3/10;A61P9/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司 44102
• 代理人: 孫鳳俠

本發(fā)明提供了RDH10和/或其前藥在制備治療和/或預(yù)防糖尿病心肌損傷的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明隨著糖尿病心肌損傷的發(fā)展，心肌RDH10基因表達(dá)的水平呈現(xiàn)出先升后降的趨勢(shì)，且注射RDH10過(guò)表達(dá)腺相關(guān)病毒可使糖尿病患者心肌RDH10的表達(dá)恢復(fù)至健康水平，該水平的恢復(fù)可有效保護(hù)糖尿病患者的心臟功能和心肌結(jié)構(gòu)，延緩和/或抑制糖尿病患者的心臟功能障礙和心肌結(jié)構(gòu)重塑，進(jìn)而有效預(yù)防/治療糖尿病心肌損傷。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于基因治療技術(shù)領(lǐng)域。更具體地，涉及RDH10和/或其前藥在制備治療和/或預(yù)防糖尿病心肌損傷的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

1972年，Rubler等首次提出了二型糖尿病心肌損傷的概念，是指一種獨(dú)立于高血壓和冠狀動(dòng)脈疾病的原發(fā)型心肌損傷。二型糖尿病患者即使在無(wú)心肌缺血及高血壓時(shí)，心臟也會(huì)發(fā)生以心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化等為特征的明顯病理改變，即二型糖尿病心肌損傷，該損傷會(huì)使患者出現(xiàn)左心室舒張和/或收縮功能障礙，最終導(dǎo)致心力衰竭、心源性休克，甚至猝死，成為了糖尿病患者死亡的主要原因。

視黃醇脫氫酶10(RDH10)是短鏈脫氫酶/還原酶家族的成員，最初來(lái)自于克隆人、小鼠和牛視網(wǎng)膜色素的上皮細(xì)胞，且隨著對(duì)RDH10研究的深入，發(fā)現(xiàn)不同物種的RDH10基因亞型之間的氨基酸序列的同源性非常高，尤其是鼠和人在氨基酸水平上的RDH10之間具有99％的同一性。RDH10基因的含量對(duì)細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期有著顯著的影響，特別的是，RDH10基因的含量還會(huì)對(duì)一些腫瘤疾病產(chǎn)生影響，如其敲除有利于治療腦膠質(zhì)瘤疾病等，但目前尚未有RDH10基因?qū)μ悄虿⌒募p傷作用的相關(guān)研究。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，旨在提供RDH10和/或其前藥在制備治療和/或預(yù)防糖尿病心肌損傷的藥物中的應(yīng)用，為糖尿病心肌損傷的預(yù)防和/或治療提供一種新選擇。

本發(fā)明的首要目的是提供RDH10和/或其前藥在制備治療和/或預(yù)防糖尿病心肌損傷的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的另一目的是提供RDH10激活劑在制備治療和/或預(yù)防糖尿病心肌損傷的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的又一目的是提供一種治療和/或預(yù)防糖尿病心肌損傷的藥物。

本發(fā)明上述目的通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

本發(fā)明實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明隨著糖尿病心肌損傷的發(fā)展，心肌RDH10基因表達(dá)的水平呈現(xiàn)出先升后降的趨勢(shì)，且注射RDH10過(guò)表達(dá)腺相關(guān)病毒可使糖尿病患者心肌RDH10的表達(dá)恢復(fù)至健康水平，該水平的恢復(fù)可有效保護(hù)糖尿病患者的心臟功能和心肌結(jié)構(gòu)，延緩和/或抑制糖尿病患者的心臟功能障礙和心肌結(jié)構(gòu)重塑，進(jìn)而有效預(yù)防/治療糖尿病心肌損傷。因此，RDH10和/或其前藥、RDH10激活劑在制備治療和/或預(yù)防糖尿病心肌損傷的藥物中的應(yīng)用均應(yīng)在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

本發(fā)明為驗(yàn)證糖尿病心肌損傷對(duì)心肌RDH10基因表達(dá)水平是否有影響，隨機(jī)選取了4、12、24和32周齡的2型糖尿病模型db/db小鼠及其同窩對(duì)照db/m小鼠，分別禁食12小時(shí)(不禁水)后檢測(cè)其體重和血糖、心臟功能和RDH10的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)糖尿病心肌損傷的發(fā)生發(fā)展與心肌RDH10基因表達(dá)水平有著密不可分的聯(lián)系，心肌RDH10基因表達(dá)水平隨著糖尿病心肌損傷的發(fā)展，表現(xiàn)為先升后降，且向患有2型糖尿病的小鼠注射重組RDH10過(guò)表達(dá)9型腺相關(guān)病毒，發(fā)現(xiàn)小鼠心肌RDH10基因表達(dá)水平恢復(fù)至健康水平。

本發(fā)明還對(duì)糖尿病小鼠的心臟功能和心肌結(jié)構(gòu)進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)RDH10過(guò)表達(dá)病毒組在注射了重組RDH10過(guò)表達(dá)9型腺相關(guān)病毒后，左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室縮短分?jǐn)?shù)、心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞間質(zhì)纖維化和心肌細(xì)胞凋亡均得到顯著改善，糖尿病小鼠的心臟功能和心肌結(jié)構(gòu)均得到有效保護(hù)，進(jìn)而有效預(yù)防/治療了糖尿病并發(fā)的心肌損傷，即糖尿病心肌損傷。

優(yōu)選地，所述心肌損傷包括心臟功能障礙。

進(jìn)一步優(yōu)選地，所述心臟功能障礙包括左心室射血分?jǐn)?shù)和/或縮短分?jǐn)?shù)的降低。