[發明專利]PMX-53多肽在制備治療非酒精性脂肪性肝炎藥物中的應用

在審

• 申請號: 202210066768.3
• 申請日: 2022-01-20
• 公開（公告）號: CN114344448A
• 公開（公告）日: 2022-04-15
• 發明（設計）人: 鐘伏弟;江克清;陸仕邦;何松青
• 申請（專利權）人: 廣西醫科大學第一附屬醫院
• 主分類號: A61K38/12
• 分類號: A61K38/12;A61P1/16;A61P29/00
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 劉明星;朱聰聰

本發明公開了PMX?53多肽在制備治療非酒精性脂肪性肝炎藥物中的應用。本發明用PMX?53抑制劑處理后，從HE和油紅O染色圖可以看到，NASH小鼠的肝細胞中脂滴數量減少，并且脂滴變小，肝臟脂肪變明顯減輕(圖3A)；定量PCR結果顯示脂肪合成相關基因Srebf1、Acc和Fasn表達顯著下降(圖3B)，進一步用WB確認，圖3C結果表明小鼠肝組織中脂肪合成相關的蛋白Acc和Fasn都降低；定量PCR和ELISA檢測顯示炎癥相關因子IL?6和TNF?α表達明顯下調(圖3D和E)。這些結果表明C5ar1特異性抑制劑PMX?53處理可以減輕小鼠非酒精性脂肪性肝炎，因此可以將PMX?53用于制備治療非酒精性脂肪性肝炎藥物中的應用。

技術領域：

本發明屬于醫藥領域，具體涉及PMX-53多肽在制備治療非酒精性脂肪性肝炎藥物中的應用。

背景技術：

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是排除酒精及病毒引起的一類肝臟疾病，它是一種從單純脂肪肝(nonalcoholic fatty liver，NAFL)發展到脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、肝纖維化、肝硬化，甚至肝細胞癌的臨床綜合征。近年，隨著人們生活方式、飲食習慣等改變，我國NAFLD發病率呈逐年上升趨勢，已成為第二大慢性肝病。NASH是NAFLD的關鍵病理類型，可進展為預后較差肝硬化、肝癌。目前NASH的發病機制并未完全闡明，缺乏有效治療藥物。

PMX-53，分子式C₄₇H₆₅N₁₁O₇，肽鏈片段為Ac-Phe-cyclo(Orn-Pro-D-Cha-Trp-Arg)，具有抗炎，抗癌和保護神經元等作用，但在NASH中的治療效果未見報道。

發明內容

本發明的目的是提供PMX-53多肽在制備治療非酒精性脂肪性肝炎藥物中的應用。

為了探究補體C5及其受體C5ar1在NASH進展中的作用及臨床意義，我們制備了小鼠NASH模型，并對肝功能、脂肪變性、炎癥、補體激活等指標進行了檢測，結果顯示：實驗組小鼠血清中谷丙轉氨酶(ALT)和谷草轉氨酶(AST)都顯著升高；肝臟出現明顯地脂肪變性；肝組織中甘油三酯(TG)和膽固醇(CHO)明顯升高；血清中白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、補體C5a水平明顯上升(圖1)。利用補體C5基因敲除(C5^-/-)小鼠構建NASH模型，我們發現：與對照組比，C5缺失小鼠肝功能指標ALT和AST下降；HE和油紅O病理結果顯示肝臟的脂肪變減輕，肝組織中甘油三酯(TG)降低；肝組織中脂肪合成相關基因表達降低，而脂肪β氧化相關基因表達明顯上調，肝組織中的炎癥因子表達下降(圖2)。前期實驗結果表明補體C5缺失可以抑制NASH進展，具有保護作用。進一步探究發現補體C5是通過C5ar1通路促進NASH的損傷，特異性抑制C5ar1可以顯著降低NASH的脂肪變和炎癥反應(圖3)。這些結果表明C5ar1特異性抑制劑PMX-53處理可以減輕小鼠非酒精性脂肪性肝炎。

因此，本發明提供了PMX-53多肽在制備治療非酒精性脂肪性肝炎藥物中的應用。

優選，所述的PMX-53多肽在降低非酒精性脂肪性肝炎的脂肪變和炎癥反應的藥物中的應用。

優選，所述的PMX-53多肽通過特異性抑制C5ar1進一步下調脂肪合成相關基因Srebf1、Acc和Fasn在制備治療非酒精性脂肪性肝炎藥物中的應用。

優選，所述的PMX-53多肽通過特異性抑制C5ar1進一步下調炎癥相關因子IL-6和TNF-α表達在制備治療非酒精性脂肪性肝炎藥物中的應用。

本發明的第二個目的是提供一種非酒精性脂肪性肝炎藥物，其含有PMX-53多肽作為活性成分，所述的PMX-53多肽的肽鏈片段為Ac-Phe-cyclo(Orn-Pro-D-Cha-Trp-Arg)。