[發(fā)明專利]一種聚乙二醇修飾的抗腫瘤前藥及其制備方法和應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210064690.1
• 申請(qǐng)日: 2022-01-20
• 公開（公告）號(hào): CN114259570A
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張徑;卓林勝;唐香華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 長(zhǎng)沙創(chuàng)新藥物工業(yè)技術(shù)研究院有限公司
• 主分類號(hào): A61K47/60
• 分類號(hào): A61K47/60;A61K31/704;A61P35/00;A61P35/02;C08G65/333
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本發(fā)明涉及一種聚乙二醇修飾的多柔比星前藥及其制備方法和應(yīng)用，屬于生物制藥技術(shù)領(lǐng)域。所述聚乙二醇修飾的多柔比星前藥含有以哌嗪雜環(huán)連接的酰肼片段的新型連接臂，該前藥具有優(yōu)異的選擇性緩釋行為，前藥的制備方法具有反應(yīng)條件溫和，收率高，操作簡(jiǎn)便，環(huán)境友好的優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明的聚乙二醇修飾的多柔比星前藥具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種聚乙二醇修飾的多柔比星前藥及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

多柔比星(Doxorubicin，DOX)為高效、廣譜的抗腫瘤藥物，可抑制RNA和DNA的合成，對(duì)各種生長(zhǎng)周期的腫瘤細(xì)胞均有抑制作用，適用于肝癌、胃癌、急性白血病和惡性淋巴瘤的治療。然而，DOX腫瘤殺傷性強(qiáng)，但是選擇性較差，會(huì)對(duì)也臟、肝臟、腎臟等正常組織和器官產(chǎn)生毒副作用，長(zhǎng)期使用會(huì)引起強(qiáng)烈的過敏反應(yīng)、心臟毒性和肝臟損傷，并且易產(chǎn)生獲得性多藥耐藥，在一定程度上限制了多柔比星在臨床上的使用。

聚乙二醇(PEG)是一種生物相容性優(yōu)異的合成高分子，已被美國FDA批準(zhǔn)用于臨床。聚乙二醇在水和絕大多數(shù)有機(jī)溶劑中溶解性好，廣泛應(yīng)用于各種藥物載體的表面修飾，以避免體內(nèi)巨噬細(xì)胞和免疫系統(tǒng)對(duì)藥物載體的調(diào)理作用，提高體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，延長(zhǎng)藥物半衰期，通過EPR(Enhanced Permeability and Retention)效應(yīng)增大藥物在腫瘤處的積聚，發(fā)揮被動(dòng)靶向作用，提高治療效果。目前，已經(jīng)有多重PEG修飾的小分子藥物上市或進(jìn)入臨床階段，如PEG-納諾酮、PEG-伊立替康和PEG-紫杉醇等。

前藥是指一些在體外活性較小或無活性的化合物，在體內(nèi)經(jīng)過酶的催化或者非酶作用，釋放出活性物質(zhì)從而發(fā)揮其藥理作用的化合物，其常常指將活性藥物，即原藥與某種無毒性化合物以共價(jià)鍵相連接而成的新化學(xué)實(shí)體，又叫前體藥物。前體藥物具有改善原藥的物理化學(xué)性質(zhì)，提高藥物對(duì)靶部位作用的選擇性，改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過程，延長(zhǎng)作用時(shí)間，提高生物利用度，消除不良?xì)馕叮档退幬锏亩靖弊饔玫葍?yōu)點(diǎn)，尤其是將前藥與腫瘤治療相結(jié)合設(shè)計(jì)得到的抗腫瘤前藥，大大改善了大多數(shù)化療藥物毒性大、無選擇性、生物利用率低等缺點(diǎn)。

小分子藥物一般較少與PEG直接相連，而是通過各類連接臂相連。選擇適當(dāng)?shù)倪B接臂還可達(dá)到緩慢釋放、靶向釋放及增大載藥量等目的。常用連接臂有酰肼、氨基酸、多肽和N-曼尼希堿等。目前，依據(jù)前藥的設(shè)計(jì)理念，針對(duì)多柔比星的結(jié)構(gòu)改造位點(diǎn)主要集中于13位的羰基和3’位的氨基。大量研究已經(jīng)證實(shí)：如專利CN102343099、CN103357022、WO2014/190849、CN108434457、CN102276826、CN103381273，將多柔比星13位的羰基用酰肼基團(tuán)作為連接臂鍵合PEG形成的高分子綴合物，在中性環(huán)境下較穩(wěn)定，在pH值為5.5～6.6(腫瘤組織的pH值為5.5～6.6，正常組織的pH為7.4)時(shí)可裂解釋放出多柔比星原藥。因此，腙鍵作為連接臂可發(fā)揮pH敏感型調(diào)控作用，具有腫瘤靶向作用。

在現(xiàn)有技術(shù)中，多柔比星以哌嗪雜環(huán)連接的酰肼片段作為連接臂連接PEG形成的綴合物，其制備、藥物釋放行為和抗腫瘤活性未見公開。

因此，仍然需要研究聚乙二醇修飾的多柔比星前藥及其制備方法，提供一種新的藥物選擇，具有良好的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述多柔比星存在不能選擇性的進(jìn)入腫瘤組織的技術(shù)問題，本發(fā)明依據(jù)前藥的設(shè)計(jì)理念，提供一種含有新型連接臂的聚乙二醇-多柔比星前藥化合物及其制備方法，該前藥具有優(yōu)異的選擇性緩釋行為，該前藥及其制備方法具有良好的應(yīng)用前景。

為了解決上述技術(shù)問題，實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的第一方面提供一種以哌嗪雜環(huán)連接的酰肼片段作為連接臂的聚乙二醇修飾的多柔比星前藥化合物，該化合物具有式I所示的結(jié)構(gòu)：

其中，n為1-500的整數(shù)，優(yōu)選n為1-300的整數(shù)；優(yōu)選n為1-200的整數(shù)；

m為1-10的整數(shù)；p為1-10的整數(shù)；