[發明專利]人PCID2蛋白在制備或篩選抗腫瘤藥物中的應用及具有抗腫瘤活性的化合物

在審

• 申請號: 202210062797.2
• 申請日: 2021-04-03
• 公開（公告）號: CN114426470A
• 公開（公告）日: 2022-05-03
• 發明（設計）人: 白仲添;張保新;席莉莉;周建業
• 申請（專利權）人: 蘭州大學第一醫院
• 主分類號: C07C49/84
• 分類號: C07C49/84;C07C205/45;A61P35/00
• 代理公司: 北京力量專利代理事務所(特殊普通合伙) 11504
• 代理人: 毛婷

本發明屬于生物技術和基因治療技術領域，具體涉及一種人PCID2蛋白在制備或篩選抗腫瘤藥物中的應用及抗腫瘤化合物。本發明發現PCID2基因促進腫瘤細胞增殖、調控細胞周期，是調節腫瘤發生發展的關鍵分子，可作為制備或篩選抗腫瘤藥物的靶點蛋白；同時本發明以人PCID2蛋白為靶點蛋白，通過分子對接技術篩選出了一類靶向PCID2蛋白的抗腫瘤化合物，所述化合物能夠顯著抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡。

本案是原申請的分案申請，原專利號：2021103641290；原專利名稱：人PCID2蛋白在制備或篩選抗腫瘤藥物中的應用及具有抗腫瘤活性的化合物；原申請日：2021年4月3日。

技術領域

本發明屬于癌癥精準醫療新靶點及藥物技術領域，具體涉及一種人PCID2蛋白在制備或篩選抗腫瘤藥物中的應用及具有抗腫瘤活性的化合物。

背景技術

腫瘤是一種細胞損傷或惡變而無限增殖的疾病，其中肝癌是常見的惡性腫瘤之一，在全球腫瘤發病率中占第六位、死亡率占第四位。我國每年新發肝癌約占全世界的50％以上。肝癌發病隱匿，早期癥狀不明顯，且發生肝內外轉移率高，預后極差。腫瘤化療是目前治療惡性腫瘤的主要手段。然而，耐藥性、尤其是獲得性多藥耐藥性已成為當前腫瘤化療的主要障礙。絕大多數應用于臨床的腫瘤化療藥物是通過誘導腫瘤細胞凋亡而產生治療效果的，因此，抗凋亡途徑是腫瘤細胞發生耐藥的主要機制。

細胞DNA的活躍復制及有絲分裂的快速循環是維持腫瘤異常增殖的基礎，細胞周期特異性靶向治療也因此被視為最有前途的抗癌策略。但目前臨床批準使用的藥物由于毒副作用強、靶點特異性差，使針對細胞周期的抑制劑在腫瘤臨床治療中的應用效果令人不滿。在正常細胞中，DNA合成復制發生在G0/G1及S期，但腫瘤細胞高強度的DNA復制壓力可異常激活染色體脆性位點(common fragile sites,CFSs)，使DNA復制發生在細胞周期的各個節點，尤其M期，以維持基因組穩定性及質量，這是腫瘤細胞DNA復制的獨有特征及缺陷。若能找到協調DNA復制壓力的關鍵靶點，可徹底破壞腫瘤細胞DNA的穩定性，繼而從根本上抑制細胞增殖。基于特異性靶向腫瘤細胞DNA合成的動態新療法有希望改善腫瘤的治療結局，對應的細胞周期特異性多靶點天然小分子抑制劑的研發為腫瘤的臨床治療重建了希望。

目前抗腫瘤的化療藥物由于較強的毒副作用，且特異性和靶向性差，在治療中仍然存在缺陷。在肝癌治療領域，盡管使用索拉非尼、索凡替尼和瑞戈非尼對晚期肝癌治療有一定療效，但各有缺陷。未來通過靶向HIF-1α、RAAS等細胞生長特異性的多功能分子/通路的拮抗劑研發將對提高肝癌療效及延長預后具有重要意義。

天然藥物及其衍生物在腫瘤等重大疾病的治療中具有廣譜的生物學特性，且毒副作用低，在腫瘤特異性靶點拮抗劑的研發方面優勢明顯。因此，多靶點天然小分子抑制劑開發是腫瘤分子靶向治療的前景方向，但由于缺乏特異性功能靶點，使得高效拮抗劑的結構性優化無從著手。

PCID2是調節細胞周期檢查點的關鍵轉運蛋白。本發明發現PCID2基因促進腫瘤細胞增殖、調控細胞周期，是調節腫瘤發生發展的關鍵分子，可作為篩選抗腫瘤藥物的靶點蛋白，用于抗腫瘤藥物的篩選；同時本發明通過分子對接技術篩選出了一類靶向PCID2分子的抗腫瘤化合物，所述抗腫瘤化合物能夠顯著抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡，具有顯著的抗腫瘤活性。

發明內容

本發明提供了一種式(Ⅰ)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中，所述R₁為氫、羥基；R₂為氫、甲基、甲氧基、鹵素、硝基。

優選地，所述鹵素為氯。

第五方面，本發明提供了一種式(Ⅰ)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應用。

優選地，所述腫瘤為消化系統腫瘤。

優選地，所述腫瘤為肝癌。