[發明專利]COFs復合材料、緩釋體系及其在制備用于治療MI/R損傷的藥物中的應用

有效

• 申請號: 202210062428.3
• 申請日: 2022-01-19
• 公開（公告）號: CN114380966B
• 公開（公告）日: 2023-08-15
• 發明（設計）人: 高杉;張貴陽;黃晨光;周勝南;李文雯
• 申請（專利權）人: 安徽醫科大學
• 主分類號: C08G12/08
• 分類號: C08G12/08;A61K31/365;A61K31/4375;A61K47/69;A61K49/00;A61P9/10
• 代理公司: 合肥國和專利代理事務所(普通合伙) 34131
• 代理人: 孫永剛

本發明公開了一種多孔共價有機框架(COFs)復合材料、負載藥物的緩釋體系及其在制備用于治療心肌缺血/再灌注損傷(MI/R)的藥物中的應用。本發明設計采用TPE單體和氨基的二硫鍵通過通用的席夫堿反應合成的含二硫的共價有機框架。本發明展示了一種新的可生物降解的COFs材料，該COFs材料可負載藥物苦參堿，在尾靜脈注射后可進行再灌注后即可給予一次干預實現較好的遠期治療效果，以重建復雜的心肌缺損部位。TPE?ss?COFs不僅能提高藥物的穩定性，還可以賦予其熒光實時示蹤能力。據我們所知，這是氧化還原響應的熒光共價有機框架首次被用于MI/R治療。

技術領域

本發明涉及一種多孔共價有機框架(COFs)復合材料、負載藥物的緩釋體系及其在制備用于治療心肌缺血/再灌注損傷(MI/R)的藥物中的應用。

背景技術

根據《中國心血管健康與疾病報告2019》，心血管疾病在我國高居致死病因首位，其中心肌梗死(心梗)和其導致的心力衰竭已成為心血管病的主要“殺手”，在我國呈現快速、持續上升趨勢，給居民和社會帶來嚴重的醫療和經濟負擔。心肌缺血后及時恢復血供是治療急性心梗的必要手段，但也會帶來新的損傷,稱之為心肌缺血/再灌注(MI/R)損傷，急性心梗引起的大量心肌細胞的死亡及死亡的心肌細胞被纖維疤痕替代導致的心力衰竭和心律失常是心梗死亡率高的主要原因。目前尚缺乏有效地針對心肌缺血/再灌注損傷的干預手段。如何挽救心梗早期損傷的心肌細胞，消除炎癥組織，減少心肌細胞死亡是心梗后心肌修復的關鍵。因此，發展治療心肌缺血/再灌注損傷的實用方法，尤其是開發促進心肌細胞存活、心肌細胞再生、抑制活性氧形成的有效干預手段具有重要的臨床意義，氧化還原反應性COFs載體已被證明可有效抑制ROS的產生。

其中COFs生物材料最基本的特征是生物相容性和生物功能。除次以外，其他的特點，如獨特的設計性，化學獨特性，規整的孔道結構或結構的多樣性。因此，生物材料的設計和選擇對于應用非常重要。和聚合物生物材料一樣，COFs也具有出色的可設計性和功能化能力。因此，COFs多孔材料的制備及應用研究既有深遠理論價值又有廣闊的應用前景。

COFs材料具有結晶度高、毒性小、空間穩定性好、機械強度高、比表面積大等優異性能，因此在生物材料領域具有廣闊的應用前景。例如，COFs的大比表面積和高度有序的多孔結構使它們成為有效載藥和釋放藥物分子的合適選擇材料。π-π層狀結構容易引發光激發態的熱衰減，導致COFs的放射性減少或者不放射。這種聚集引起的猝滅(ACQ)機制在COFs中是普遍存在的，而通過在π-π框架中引入聚集誘導發射(AIE)機制，層內共價鏈接和層間非共價π-相互作用協同工作，以阻止旋轉誘導的能量耗散，可以起到增強發光效果。隨著對激發態性質理解的加深和共軛擴展的調控手段的開發，研究者們提出了更多的機理，包括分子內電荷轉移(ICT)、激發態分子內質子轉移(ESIPT)、雙光子誘導(TPI)發射和磷光，進一步豐富了發光COF的理論。盡管存在大量的生色團可以用來構建發光COF，但引入這些構造單元并不能始終實現令人滿意的光物理性質。因此，合理的設計策略對于實現COF的發光至關重要。AIE是一種發色團在聚集狀態下發出光的現象，在發光二極管、光收集、光子器件、化學傳感和生物成像等方面顯示出廣泛的應用。盡管已經報道過含有AIE建筑單元的多孔聚合物，它們都不是由π堆疊的有序結構組成的。合成滿足π有序、多孔性和高發光性能要求的AIE基礎的COFs對AIE材料的發展具有重要意義。此外，通過特殊位點引入其他氧化還原響應功能基團也能夠對COF的光電性能進行調控，并賦予其新的應用。然而，基于AIE的COFs及其氧化還原響應功能于一體在生物學中的應用是前所未有的。

心肌缺血后及時恢復血供是治療急性心梗的必要手段，但也會帶來新的損傷,稱之為心肌缺血/再灌注(MI/R)損傷，目前尚缺乏有效地針對心肌缺血/再灌注損傷的干預手段。

發明內容

本發明的目的是提供一種多孔共價有機框架(COFs)復合材料、負載藥物的緩釋體系及其在制備用于治療心肌缺血/再灌注損傷(MI/R)的藥物中的應用，該復合材料體系不僅能提高藥物的穩定性，還可以賦予其熒光實時示蹤能力。