[發(fā)明專利]基于CovMutt框架檢測與遺傳性增加相關(guān)的突變的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210060914.1
• 申請日: 2022-01-19
• 公開（公告）號: CN114464246B
• 公開（公告）日: 2023-05-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃愷;李滟澤;劉偉
• 申請（專利權(quán)）人: 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院
• 主分類號: G16B5/00
• 分類號: G16B5/00;G16B20/20;G16B20/50;G16B30/00;G16B40/00;G16H50/80
• 代理公司: 武漢信合紅谷知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42264
• 代理人: 解波

本發(fā)明屬于病毒等傳播預(yù)測技術(shù)領(lǐng)域，公開了病毒傳播時變異流行率的變化情況評估方法，包括下述步驟：獲取病毒在人群中突變流行率：將攜帶特定突變的病毒基因組組件的數(shù)量除以給定地理區(qū)域內(nèi)可用的組件總數(shù)；基于Balding?Nichols模型，獲取參數(shù)F：針對任一組Pa和Pb值，根據(jù)式I中公式，對Fab每次進行迭代增加i，最終選擇等位基因頻率大于預(yù)設(shè)值的突變的聯(lián)合概率密度分布最大化時的Fab作為參數(shù)F，其中，0≤F＜1，Pa和Pb為連續(xù)兩個時間區(qū)間的突變頻率，argmax是一個查找F參數(shù)的操作，該參數(shù)給出目標的最大值，dbeta是beta分布的概率密度函數(shù)；利用式II，獲取β分布下任一突變位點的遺傳漂變p值。本發(fā)明提供了一種新的病毒、疾病傳播預(yù)測方法，并且提高了預(yù)測精度。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于病毒等傳播預(yù)測技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及基于CovMutt框架檢測與遺傳性增加相關(guān)的突變的方法。

背景技術(shù)

2019冠狀病毒疾病由SARSCOV-21-3引起。世界衛(wèi)生組織于2020年1月宣布疫情為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，并于2020年3月宣布疫情為大流行。到目前為止，這場持續(xù)的流行病使全球累計報告病例數(shù)超過2.37億，死亡人數(shù)近480萬。

SARS-CoV-2是冠狀病毒家族的成員，冠狀病毒家族是一個高度多樣化的包膜陽性單鏈RNA病毒家族。其序列與SARS冠狀病毒有79.6％的同源性，SARS冠狀病毒是一種傳染性病毒，導致了2003年SARS的流行。另一種著名的冠狀病毒是MERS-CoV，它在2012年導致了中東呼吸綜合征(MERS)的流行。然而，同樣明顯的是，SARS-CoV-2比SARS-CoV和MERS-CoV7更具傳染性。

SARS-CoV-2基因組大小約為30kb，其基因組結(jié)構(gòu)符合已知冠狀病毒的特定基因特征。基因組中超過三分之二的5'由ORF1ab編碼的ORF1ab多蛋白組成，而3'的三分之一由編碼結(jié)構(gòu)蛋白的基因組成，包括表面蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)和核衣殼蛋白(N)。此外，SARS-CoV-2包含6種輔助蛋白，由ORF3a、ORF6、ORF7a、ORF7b和ORF8基因編碼。

在2019冠狀病毒疾病基因的遺傳貢獻中，全球遺傳社區(qū)一直在積極調(diào)查，成千上萬的SARSCOV-2樣本已經(jīng)被測序并每月上傳到GISAID[圖1中A]。監(jiān)測病毒傳播率潛在增加的最大挑戰(zhàn)是確定突變患病率的增加是否具有統(tǒng)計學意義，還是僅僅由于隨機漂移。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些突變在某些地區(qū)的流行程度累積到相對較高的水平，但觀察結(jié)果并不總是在其他地區(qū)重現(xiàn)。也有一些突變，其頻率在達到相對較高的水平后下降，沒有出現(xiàn)更具傳染性的競爭變體。在這些情況下，突變不能被認為與遺傳性增加有關(guān)。為了消除這些干擾，引入了covmuti框架。在特定地區(qū)傳播的多個相互競爭的SARS-CoV-2變種暴露在極其相似的外部環(huán)境中，傳播速度越快的變種越能適應(yīng)自然選擇的壓力，并在人群中獲得更高的頻率，最終實現(xiàn)固定。首先，突變患病率變化的總結(jié)模式描述了一個確定的模型，即新出現(xiàn)的突變患病率增加并發(fā)生固定。然而，在現(xiàn)實中，任何特定譜系的流行率都會隨著時間的推移而波動，中性和有害突變也可能在有限的人群中達到固定。這些波動，即“遺傳漂變”，很可能導致有益譜系在流行率較低時滅絕，需要隨機治療。在這種情況下，Balding-Nichols模型被用來檢驗遺傳漂變的顯著性，并且經(jīng)歷極強漂變以獲得頻率增加的變異可以被認為是正選擇的。此外，如果類似情況在多個地區(qū)重復出現(xiàn)，我們更有信心，增加的頻率不是偶然的。這些證據(jù)共同有助于確定冠狀病毒的一種變體是否能更有效地在人與人之間傳播。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述問題，本發(fā)明提供基于CovMutt框架檢測與遺傳性增加相關(guān)的突變的方法，主要解決了現(xiàn)有技術(shù)對一些病毒等傳播過程中的變異、傳播規(guī)律預(yù)測精度差等問題。

為了解決上述問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

病毒傳播時變異流行率的變化情況評估方法，包括下述步驟：

獲取病毒在人群中突變患病率：