[發明專利]NIR-II多吡啶釕配合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202210058027.0
• 申請日: 2022-01-19
• 公開（公告）號: CN114409710A
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 洪學傳;肖玉玲;李芊芊;劉奕伸;梁科
• 申請（專利權）人: 西藏大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;C09K11/06;A61P35/00;A61K49/00
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 常海濤

1.一種NIR-II多吡啶釕(II)配合物，其特征在于，所述NIR-II多吡啶釕(II)配合物結構式如式Ru-1所示：

2.根據權利要求1所述的NIR-II多吡啶釕(II)配合物，其特征在于，所述NIR-II多吡啶釕(II)配合物的熒光發射波長為1100～1600nm。

3.一種納米顆粒，其特征在于，所述納米顆粒包含權利要求1或2所述的NIR-II多吡啶釕(II)配合物；

優選地，所述納米顆粒由二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇與所述NIR-II多吡啶釕(II)配合物自組裝形成。

4.根據權利要求3所述的納米顆粒，其特征在于，所述納米顆粒的直徑為13～14nm。

5.一種權利要求1或2所述的NIR-II多吡啶釕(II)配合物或權利要求3或4所述的納米顆粒在近紅外二區1100～1600nm范圍內的腫瘤成像中的應用。

6.權利要求1或2所述的NIR-II多吡啶釕(II)配合物或權利要求3或4所述的納米顆粒在制備用于生物體內成像的近紅外二區熒光成像探針中的應用。

7.權利要求1或2所述的NIR-II多吡啶釕(II)配合物或權利要求3或4所述的納米顆粒在制備抗腫瘤藥物中的應用。

8.一種權利要求1或2所述的NIR-II多吡啶釕(II)配合物的制備方法，其特征在于，所述NIR-II多吡啶釕(II)配合物由化合物(8)制備得到，所述化合物(8)制備所述NIR-II多吡啶釕(II)配合物的反應式如下所示：

化合物(8)制備所述NIR-II多吡啶釕(II)配合物包括如下步驟：將化合物(8)、化合物(11)置于單口燒瓶中，加入冰醋酸，在100～110℃下回流10～20小時，TLC監測反應，反應完成后，濃縮反應液，濃縮后將所得粗品加中性氧化鋁拌樣過柱得到黃綠色固體，即為所述NIR-II多吡啶釕(II)配合物；

優選地，所述化合物(8)與所述化合物(11)的摩爾比為1:1。

9.根據權利要求7所述的NIR-II多吡啶釕(II)配合物的制備方法，其特征在于，所述化合物(11)由化合物(10)制備得到，所述化合物(10)制備化合物(11)的反應式如下所示：

所述化合物(10)制備化合物(11)包括如下步驟：

取化合物(10)、1,10-菲啰啉-5,6-二酮溶于甲醇和水的混合溶劑中，加入到反應容器，在80～100℃加熱回流5～10h，TLC點板監測反應，冷卻至15～35℃，加入丙酮置于0℃下過夜，析出沉淀，過濾，濾餅用水洗滌，乙醚重結晶，過濾干燥得到黑色固體，即為化合物(11)；

優選地，所述化合物(10)制備化合物(11)的步驟中，化合物(10)與1,10-菲啰啉-5,6-二酮的摩爾比為1:1；所述甲醇、水和丙酮的體積比為1:1:5；

優選地，所述化合物(10)由化合物(9)反應得到，所述化合物(9)制備化合物(10)的反應式如下所示：

化合物(9)制備化合物(10)包括如下步驟：

取化合物(9)、RuCl₃·xH₂O和LiCl溶于DMF中，加入到反應容器，在140～160℃下加熱反應6～10h，反應結束后，冷卻至15～35℃，加入丙酮置于0℃下析出沉淀，過濾得到紫紅色固體，用水洗滌將所得紫紅色固體，乙醚重結晶，過濾干燥，即得化合物(10)；

優選地，化合物(9)制備化合物(10)的步驟中，控制RuCl3·xH2O、化合物(9)和LiCl的摩爾比為2400:6000:1。

10.根據權利要求8所述的NIR-II多吡啶釕(II)配合物的制備方法，其特征在于，所述化合物(8)由化合物(1)反應得到，所述化合物(1)制備化合物(8)的反應式如下所示：

化合物(1)制備化合物(8)包括如下步驟：

步驟1)：取化合物(1)、乙基(三苯基膦)乙酸酯混勻加入到反應容器中，，加入四氫呋喃溶解，15～35℃在15～35℃下反應18～30小時，反應完后，旋干反應液，純化，得到亮黃色油狀產物，即為化合物(2)；

步驟2)：取步驟1)得到的化合物(2)加入到反應容器中，加入乙酸乙酯溶解，氫氣氛圍下加入10％Pd/C，置換三次氮氣，混合物在氫氣氛圍下在15～35℃下反應18～30小時15～35℃，反應完后，反應混合物用硅藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，旋干濾液得到淺黃色油狀物，即為化合物(3)；

步驟3a)：稱取步驟2)得到的化合物(3)加入到反應容器中，加入四氫呋喃溶解，反應瓶置于0～5℃冰水浴中，稱取LiOH溶于水緩慢加入至反應體系中，待加入完畢，將冰水浴撤去，在15～35℃下反應18～30小時15～35℃，點板監測，反應完畢，反應液用鹽酸調pH至1-3，往其中加入水，用EA萃取，有機相用無水Na₂SO₄干燥，濃縮得到黃色油狀粗品；

步驟3b)：將步驟3a)得到的粗品溶解于二氯甲烷，加入到反應容器，置于冰水浴中，加入DMAP，EDCI攪拌均勻，接著加入三甲基硅乙醇，在15～35℃下反應18～30小時15～35℃，TLC點板監控反應完全，將反應液倒入水中，DCM萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮得到粗品，純化得到黃色油狀物，即為化合物(4)；

步驟4)：稱取步驟3b)得到的化合物(4)溶于二氯甲烷中，加入到反應容器，在15～35℃下15～35℃，依次加入NH₄Ac、NBS，在15～35℃下15～35℃攪拌均勻，加入水淬滅反應，將反應液倒入水中，DCM萃取，有機相用無水Na₂SO₄干燥，濃縮得到黃色油狀物，即為化合物(5)；

步驟5)：稱取步驟4)得到的化合物(5)、聯硼酸頻那醇酯和乙酸鉀，加入到反應容器，溶解于DMF中，置換N₂，N₂氛圍下加入催化劑Pd(PPh)₃Cl₂，置換N₂，反應液置于油浴鍋中，N₂氛圍下反應，TLC監控，反應完全，反應液冷卻至15～35℃15～35℃，倒入水中，EA萃取，濃縮有機相，純化得到無色油狀物，即為化合物(6)；

步驟6)：稱取步驟5)得到的化合物(6)、4,7-二溴-5,6-二硝基苯并噻二唑和K₂CO₃溶解于甲苯和水的混合溶劑中，加入到反應容器，置換N₂，N₂氛圍下加入催化劑Pd(PPh₃)₄，置換N₂，反應液置于油浴鍋中，N₂氛圍下反應，TLC監控，反應完全，反應液冷卻至15～35℃15～35℃，倒入水中，EA萃取，濃縮有機相，純化，得到紫紅色化合物(7)；

步驟7)：稱取步驟6)得到的化合物(7)、鋅粉、氯化銨，加入到反應容器，溶解于DCM、甲醇及水的混合溶劑中，15～35℃15～35℃反應1～3h，反應液由紫色變為黃色，通過硅藻土過濾，濾餅用DCM洗滌，濾液旋干得到黃色化合物(8)；

優選地，所述步驟1)中，化合物(1)與乙基(三苯基膦)乙酸酯的摩爾比為0.8:1；

更優選地，所述步驟3a)使用的化合物(3)、所述步驟3a)使用的LiOH、所述步驟3b)使用的DMAP與所述步驟3b)使用的EDCI的摩爾比是1:5：0.2：1.6；所述步驟3a)中，四氫呋喃和水的體積比為5:1；

更優選地，所述步驟4)中，化合物(4)、NH₄Ac與NBS的摩爾比是1:0.1:1.1；

更優選地，所述步驟5)中，化合物(5)、聯硼酸頻那醇酯、乙酸鉀和催化劑Pd(PPh)₃Cl₂的摩爾比為10：12：24：1；

更優選地，所述步驟6)中，化合物(6)、4,7-二溴-5,6-二硝基苯并噻二唑、K₂CO₃和Pd(PPh₃)₄的摩爾比為1:1:3.2:0.1；

更優選地，所述步驟7)中，化合物(7)、鋅粉、氯化銨的摩爾比為1：119：36；DCM、甲醇和水的體積比為1:1:0.1。