[發明專利]用于治療2型糖尿病的腸內遞送的苦味寡肽

在審

• 申請號: 202210041768.8
• 申請日: 2016-04-22
• 公開（公告）號: CN114366802A
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發明（設計）人: R·阿比拉;斯蒂芬·J·潘多爾;H·樊
• 申請（專利權）人: 西達-賽奈醫療中心
• 主分類號: A61K38/08
• 分類號: A61K38/08;A61K38/07;A61K38/06;A61K38/26;A61K45/06;A61P3/10;A61P3/04
• 代理公司: 北京市浩天知識產權代理事務所(普通合伙) 11276
• 代理人: 周華寧

本文描述了用于治療糖尿病和/或肥胖癥的方法和組合物。被配制用于腸內遞送的苦味寡肽分子調節涉及面向胃腸道腔的受體的信號，所述信號傳導涉及參與胃排空和食欲的抑制的激素，如胰高血糖素樣肽?1(GLP?1)和肽酪氨酸?酪氨酸(PYY)。作為在有限副作用情況下治療糖尿病的新型方式，所描述的發明使用身體自身的內分泌系統來治療糖尿病，這是相對于現有療法的優點，即其可僅僅提供疾病管理而無需治愈或需要更激進的方法如手術介入。

本申請是申請號是201680034226.0、申請日是2016年4月22日、發明名稱是“用于治療2型糖尿病的腸內遞送的苦味寡肽”的中國發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及用于治療糖尿病的組合物和方法。

背景技術

本文中的所有公布都以引用的方式并入，該引用的程度就如同已明確且個別地指示將各個別公布或專利申請以引用的方式并入一般。以下描述包括可用于理解本發明的信息。并不承認本文提供的任何信息都是現有技術，或與目前要求保護的本發明有關，或并不承認明確地或隱含地引用的任何公布是現有技術。

在胃腸道上皮的表面上，其被賦予檢測膳食成分以及腸道微生物代謝物的分子感測機構。已經鑒定了許多類型的腸內分泌細胞，并且它們主要通過其內分泌遞質的具體內容物分類。一些關鍵實例包括含有縮膽囊素(CCK)的腸內分泌I細胞；和含有胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和肽酪氨酸-酪氨酸(PYY)的L細胞。這些藥劑釋放到血液中是由細胞內腔表面上的感受器與腸內容物中的營養或環境因素的相互作用產生的。各自均對胃腸道反應(包括局部和全身代謝)具有具體和必要功能。

GLP-1源自胰高血糖素原基因的轉錄產物。GLP-1的生物活性形式是：GLP-1-(7-37)和GLP-1-(7-36)NH₂。一旦進入循環，由于酶二肽基肽酶-4(DPP4)的快速降解，GLP-1的半衰期小于2分鐘。它是有效的抗高血糖激素，從而誘導胰島素分泌的葡萄糖依賴性刺激，同時抑制胰高血糖素分泌。這種葡萄糖依賴性作用是特別有吸引力的，因為當血漿葡萄糖濃度處于正常空腹范圍時，GLP-1不再刺激胰島素來引起低血糖。GLP-1使用涉及GLUT2和葡萄糖激酶的表達增加的機制恢復胰腺β-細胞的葡萄糖敏感性。GLP-1還抑制胰腺β細胞凋亡，刺激胰島素分泌型β細胞的增殖和分化，并且抑制胃分泌和運動。這延緩胃排空，其促進飽腹感和體重減輕。事實上，已經開發了GLP-1類似物以及內源性GLP-1降解的抑制劑，其證明了用于治療與肥胖相關的類型的II型糖尿病的功效。所述類似物不僅被證明顯著改善胰島素分泌和葡萄糖控制，而且已經發現它們減少胃排空并增加飽腹感，從而產生體重減輕益處。L-細胞還釋放兩種循環形式的PYY：PYY1-36和PYY3-36。后一種形式被認為是禁食和進食狀態中的主要形式，并且是通過肽酶DPP4從PYY1-36裂解N-末端Tyr-Pro殘基產生的。PYY經由在下丘腦的弓形核的神經元中表達的PYY-2受體抑制食物攝取。PYY的其它作用包括減緩胃排空和減緩小腸蠕動。

存在使用動物和人模型進行的旨在探測腸道中的營養感測受體的基本機制作用的大量研究。這些研究已經鑒定了各種腸內分泌細胞中的味覺受體(甜味、鮮味和苦味)以及脂肪酸受體(由脂肪酸中的廣泛范圍的鏈長度活化)。甜味和鮮味受體最可能感測或品嘗食物中的能量營養物質和氨基酸，而苦味受體潛在地感測或品嘗食物中的任何有害和有毒成分。一旦感測到這些食物組分，就活化幾種代謝途徑。在苦味感測組分的情況下，減緩胃排空和食物吸收的途徑可能被活化。這些關聯中的許多并未很好地表征，特別是在人體生理學的背景下，并且一直發現緩慢。若干研究已經表明，GLP-1或其它激素如PYY、CCK和饑餓素的釋放可通過活化這些感受器之一來實現。這些關聯對了解這些味覺腸道感受器在食物消化中的詳細作用至關重要。