[發明專利]以PTP1B為靶點的BIKBH3模擬肽化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202210040752.5
• 申請日: 2018-12-12
• 公開（公告）號: CN114409739B
• 公開（公告）日: 2023-06-20
• 發明（設計）人: 張傳亮;王樹林;路曉;吳麗娟
• 申請（專利權）人: 中國海洋大學
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;C07K1/20;C07K1/06;C07K1/04;A61K38/10;A61P3/10;A61P35/00;A61P25/28
• 代理公司: 青島合創知識產權代理事務所(普通合伙) 37264
• 代理人: 王曉曉

本發明提供了以PTP1B為靶點的BIKBH3模擬肽化合物及其制備方法和應用，所述BIKBH3模擬肽化合物的結構式如下所示：所述BIKBH3模擬肽化合物結構中的氨基酸均為天然氨基酸，肽鏈的氨基端與Rsubgt;1/subgt;基團通過酰胺鍵相連，Rsubgt;1/subgt;為羧酸或二羧酸，Rsubgt;2/subgt;為OH或NHsubgt;2/subgt;。該類模擬肽化合物衍生自Bcl?2抗凋亡蛋白的BH3結構域的核心區域，采用多肽固相合成方法進行制備。本發明通過實驗證明，所述BIKBH3模擬肽化合物能夠顯著抑制蛋白質酪氨酸磷酸化酶1B（PTP1B）的活性，在以PTP1B為靶點的相關疾病如糖尿病、癌癥、阿爾茲海默癥等的藥物開發中具有潛在的應用價值。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及以PTP1B為靶點的BIKBH3模擬化合物及其制備方法和應用。

背景技術

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein?tyrosine?phosphatase?1B，PTP1B)早在1988年即被成功分離鑒定，后續的大量研究結果表明，PTP1B的過量異常表達與和T2DM肥胖癥的發病及發展有密切的關系。PTP1B是一個新穎的治療T2DM和肥胖癥的潛在靶點。PTP1B是胰島素信號轉導通路中的關鍵的負調節蛋白，PTP1B抑制劑通過阻斷胰島素刺激的胰島素受體(IR)的酪氨酸磷酸化，進而影響胰島素受體底物(IRS-1)的磷酸化，使類胰島素和胰島素增敏，改善胰島素抵抗效應，降低血糖。同時，能使瘦素信號增強，誘導脂肪代謝水平升高，體重下降。通過抑制PTP1B活性，能夠增強胰島素敏感性，有效改善T2DM患者的胰島素抵抗，從源頭對T2DM和肥胖癥的治療都將會有顯著改善。PTP1B被認為是非胰島素依賴性抗2型糖尿病和肥胖癥藥物開發最理想的靶標之一。因此，尋找和開發特異性高、毒性小的PTP1B抑制劑有著非常廣闊的應用前景。目前已吸引了眾多制藥公司如輝瑞、ISIS、Tabacco、TransTech等開發其特異性、高效性抑制劑，以作為T2DM和肥胖癥治療的新藥。我國也有多家科研院所(如中國科學院藥物所、中國科學院海洋所、上海交通大學、浙江大學、吉林大學、華東理工大學、南開大學、復旦大學、中國藥科大學、中山大學等)正在開展PTP1B抑制劑的基礎理論和應用研究，使PTP1B抑制劑成為降糖類藥物開發中的一個非?；钴S的領域。相繼有多個候選化合物如Ertiprotafib、TTP814、ISIS-PTPRx、ISIS-113715、MSI-1436、HPN等進入臨床前及臨床I、II期實驗。